Dosis altas intermitentes de lapatinib en tándem con capecitabina para el cáncer de mama metastásico sobreexpresado/amplificado de HER2 con metástasis en el sistema nervioso central (SNC)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años
• Adenocarcinoma de mama metastásico confirmado histológicamente con tumor primario invasivo o confirmación de tejido metastásico del estado HER2+ según lo definido por inmunohistoquímica (IHC) con una puntuación de 3+ o, si es 2+, con una proporción de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) confirmatoria de ≥ 2.0
• Recibió trastuzumab o quimioterapia previos para el cáncer de mama metastásico, excepto si el paciente tiene SNC como único sitio de enfermedad metastásica.
• Evidencia radiológica de metástasis cerebral parenquimatosa nueva y/o progresiva, metástasis de la médula espinal (intramedular) o enfermedad leptomeníngea (LMD) por resonancia magnética (RM) del cerebro y/o la columna vertebral, o evidencia citológica del LCR de nueva LMD.
• Esperanza de vida > 12 semanas.
• Rendimiento ECOG de 0 a 2
• Dosis de corticosteroides no creciente (que no exceda más de 16 mg diarios de dexametasona oral) durante ≥ 5 días.

• Terapia previa:

  • Sin límite para las terapias previas con el último tratamiento contra el cáncer ≥ 2 semanas desde el inicio de la terapia basada en el protocolo, siempre que todas las toxicidades (aparte de la alopecia) se hayan resuelto a ≤ Grado 1 o al valor inicial. Para lapatinib y trastuzumab y/o pertuzumab IV, no se requiere lavado.
  • Los pacientes con radioterapia total del cerebro (WBRT) o radiocirugía estereotáctica (SRS) previa son elegibles, siempre que haya nuevas lesiones no tratadas previamente con SRS y hayan pasado ≥4 semanas desde la radiación.
  • Los pacientes con cirugía craneal previa son elegibles, siempre que haya evidencia de enfermedad residual y/o progresión de la enfermedad y hayan pasado ≥4 semanas desde la cirugía.
  • La terapia hormonal previa para la enfermedad metastásica o localmente avanzada está permitida y puede continuarse. Si se usa everolimus en combinación con una terapia hormonal, se debe suspender el uso de everolimus pero se puede continuar con la terapia hormonal.
  • Se permite la continuación del trastuzumab intravenoso (IV) para aquellos pacientes que ya reciben terapia con trastuzumab IV. Los pacientes tratados previamente con trastuzumab intratecal (IT) están permitidos si hay evidencia de progresión determinada por el médico tratante y la última dosis administrada es ≥ 4 semanas.
  • Se permite el tratamiento previo con capecitabina, siempre que hayan pasado ≥6 meses desde la última dosis de capecitabina.
• Fracción de eyección cardíaca en o por encima del límite inferior de la normalidad, medida mediante exploraciones de angiografía con radionúclidos multigated (MUGA) o ecocardiograma documentados ≤ 3 meses antes del registro.

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo siguiente:

  • Recuento de granulocitos ≥ 1000/μl para lapatinib y > 1500/ul para capecitabina, recuento de plaquetas ≥ 100 000/μl y hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 mg/dL; AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN excepto para: Pacientes con metástasis hepáticas: ALT y AST ≤ 5 × LSN; pacientes con metástasis hepáticas y/o óseas: fosfatasa alcalina ≤ 5 × ULN y pacientes con enfermedad de Gilbert: bilirrubina sérica < 5 mg/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min en base a una recolección de orina de 24 horas
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de la inscripción y durante la duración de la participación en el estudio.
• Los pacientes deben poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Contraindicaciones o antecedentes de reacción alérgica a lapatinib o capecitabina, deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa o hipersensibilidad conocida al 5-fluorouracilo.
• Craneotomía o cualquier otra cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Herida grave que no cicatriza, infección, úlcera, fractura ósea o convulsiones no controladas
• Trastorno gastrointestinal significativo con diarrea como síntoma principal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) o diarrea de grado ≥ 2 de cualquier etiología al inicio del estudio. Enfermedad hepatobiliar activa con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según lo determine la evaluación del investigador.

• Comorbilidades médicas significativas como se describe a continuación:

  • Enfermedad cardiaca:
  • Insuficiencia cardíaca congestiva > clase II New York Heart Association (NYHA) o
  • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción, o
  • Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
  • Antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QTc o Torsades de Pointes
• Hipertensión de grado 3 (PAS ≥ 160 mm Hg y/o PAD ≥ 100 mm Hg a pesar del tratamiento médico máximo)
• Eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como un accidente cerebrovascular, incluidos los ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica B o C
• Cáncer previo o concurrente que es distinto en el sitio primario o histológico del cáncer de mama dentro de los 5 años anteriores a la inscripción EXCEPTO cáncer de cuello uterino in situ, cánceres de piel no melanoma tratados, tumores superficiales de vejiga [Ta y Tis].

• Medicación concurrente:

  • Rivaroxabán y antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina), pero se permite la enoxaparina.
  • Sin uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, voriconazol, toronja) o inductores (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], dexametasona en una dosis superior a 16 mg diarios o rifampicina [ rifampicina] y/o rifabutina). Se requiere un período de lavado de 2 semanas antes de la inscripción si se usa algún inductor o inhibidor potente (excepto para la dexametasona, la dosis debe ser de 16 mg o menos al día). (Apéndice H)
  • No se permite el uso concomitante de medicamentos antiepilépticos inductores de la enzima citocromo P450 (como fenitoína, carbamazepina o fenobarbital). (Se permite levetiracetam antiepiléptico).
• Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, embolización tumoral o terapia biológica que incluye pertuzumab, pero excepto trastuzumab intravenoso o terapia hormonal, si el paciente ya está siendo tratado con cualquiera de los dos agentes).
• Uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la inscripción.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o no querer o no estar disponible para las evaluaciones de seguimiento o cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.