Lapatinibe de alta dose intermitente em conjunto com capecitabina para câncer de mama metastático superexpresso/amplificado com HER2 com metástases do sistema nervoso central (SNC)

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos
• Adenocarcinoma metastático da mama confirmado histologicamente com tumor primário invasivo ou confirmação de tecido metastático de status HER2+ conforme definido por imunohistoquímica (IHC) com pontuação de 3+ ou, se 2+ com hibridização in situ fluorescente confirmatória (FISH) proporção de ≥ 2.0
• Recebeu trastuzumabe ou quimioterapia prévia para câncer de mama metastático, exceto se o paciente tiver o SNC como único local da doença metastática.
• Evidência radiológica de metástase cerebral parenquimatosa nova e/ou progressiva, metástases da medula espinhal (intramedulares) ou doença leptomeníngea (LMD) por ressonância magnética (RM) do cérebro e/ou coluna, ou evidência de citologia do LCR de novo LMD.
• Expectativa de vida > 12 semanas.
• Desempenho ECOG de 0 a 2
• Dose não escalonada de corticosteroide (não excedendo mais de 16 mg diários de dexametasona oral) por ≥ 5 dias.

• Terapia prévia:

  • Sem limite para terapias anteriores com último tratamento anticancerígeno ≥ 2 semanas a partir do início da terapia baseada em protocolo, desde que todas as toxicidades (exceto alopecia) tenham sido resolvidas para ≤ Grau 1 ou linha de base. Para lapatinib e trastuzumab e/ou pertuzumab IV, não é necessário washout.
  • Pacientes com radioterapia prévia de todo o cérebro (WBRT) ou radiocirurgia estereotáxica (SRS) são elegíveis, desde que haja novas lesões não tratadas anteriormente por SRS e ≥4 semanas se passaram desde a radiação
  • Pacientes com cirurgia craniana prévia são elegíveis, desde que haja evidência de doença residual e/ou progressão da doença e ≥4 semanas se passaram desde a cirurgia.
  • A terapia hormonal prévia para doença localmente avançada ou metastática é permitida e pode ser continuada. Se everolimo for usado em combinação com terapia hormonal, o everolimo deve ser descontinuado, mas a terapia hormonal pode ser continuada.
  • A continuação do trastuzumabe intravenoso (IV) é permitida para os pacientes que já estão em terapia com trastuzumabe IV. Pacientes previamente tratados com trastuzumabe intratecal (IT) são permitidos se houver evidência de progressão conforme determinado pelo médico assistente e a última dose administrada for ≥ 4 semanas.
  • A terapia anterior com capecitabina é permitida, desde que tenham passado ≥6 meses desde a última dose de capecitabina.
• Fração de ejeção cardíaca igual ou superior ao limite inferior do normal, medida por angiografia com radionuclídeos (MUGA) ou ecocardiograma documentado ≤ 3 meses antes do registro.

• Medula óssea, fígado e função renal adequados, conforme avaliado pelo seguinte:

  • Contagem de granulócitos ≥ 1.000/μL para lapatinibe e > 1.500/uL para capecitabina, contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL e hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 mg/dL; AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN, exceto para: Pacientes com metástases hepáticas: ALT e AST ≤ 5 × LSN; pacientes com metástases hepáticas e/ou ósseas: fosfatase alcalina ≤ 5 × LSN e pacientes com doença de Gilbert: bilirrubina sérica < 5 mg/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min com base em uma coleta de urina de 24 horas
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 14 dias antes da inscrição. As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da inscrição e durante a participação no estudo.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter a medicação oral.

Critério de exclusão:

• Contraindicações ou histórico de reação alérgica ao lapatinibe ou à capecitabina, deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase ou hipersensibilidade conhecida ao 5-fluorouracil.
• Craniotomia ou qualquer outra cirurgia importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a inscrição.
• Ferida grave que não cicatriza, infecção, úlcera, fratura óssea ou convulsões descontroladas
• Distúrbio gastrointestinal significativo com diarreia como sintoma principal (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa) ou diarreia de Grau ≥ 2 de qualquer etiologia no início do estudo. Doença hepatobiliar ativa, com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável, conforme determinado pela avaliação do investigador.

• Comorbidades médicas significativas, conforme descrito abaixo:

  • Doença cardíaca:
  • Insuficiência cardíaca congestiva > classe II New York Heart Association (NYHA) ou
  • Angina instável (sintomas anginosos em repouso), ou angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses), ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à inscrição, ou
  • Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
  • História conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsades de Pointes
• Hipertensão de grau 3 (PAS ≥ 160 mm Hg e/ou PAD ≥ 100 mm Hg apesar da terapia medicamentosa máxima)
• Eventos trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses.
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite crônica B ou C
• Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia do câncer de mama dentro de 5 anos antes da inscrição, EXCETO câncer cervical in situ, cânceres de pele não melanoma tratados, tumores superficiais da bexiga [Ta e Tis].

• Medicação concomitante:

  • Rivaroxabana e antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina), mas a enoxaparina é permitida.
  • Nenhum uso concomitante de inibidor forte do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, voriconazol, toranja) ou indutores (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João [Hypericum perforatum], dexametasona em uma dose superior a 16 mg por dia ou rifampicina [ rifampicina] e/ou rifabutina). É necessário um período de washout de 2 semanas antes da inscrição se algum indutor ou inibidor forte for usado (exceto para dexametasona, a dose precisa ser de 16 mg ou menos diariamente). (Apêndice H)
  • O uso concomitante de drogas antiepilépticas indutoras da enzima citocromo P450 (como fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital) não é permitido. (Levetiracetam antiepiléptico é permitido).
• Terapia anticancerígena concomitante (quimioterapia, terapia hormonal, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, embolização tumoral ou terapia biológica, incluindo pertuzumabe, mas exceto trastuzumabe IV ou terapia hormonal, se o paciente já estiver sendo tratado com um dos dois agentes).
• Uso de qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da inscrição.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Incapacidade de cumprir o protocolo e/ou não querer ou não estar disponível para avaliações de acompanhamento ou qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo.