Intermitentní vysoké dávky lapatinibu v tandemu s kapecitabinem pro nadměrně exprimovaný/amplifikovaný metastatický karcinom prsu HER2 s metastázami centrálního nervového systému (CNS)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let
• Histologicky potvrzený metastatický adenokarcinom prsu buď s invazivním primárním nádorem nebo metastatickým tkáňovým potvrzením stavu HER2+, jak je definováno imunohistochemicky (IHC) se skóre 3+, nebo, pokud je 2+, s poměrem konfirmační fluorescenční in situ hybridizace (FISH) ≥ 2,0
• Podstoupila předchozí trastuzumab nebo chemoterapii pro metastatický karcinom prsu, kromě případů, kdy pacientka má CNS jako jediné místo metastatického onemocnění.
• Radiologický průkaz nových a/nebo progresivních metastáz v parenchymálním mozku, metastáz do míchy (intramedulární) nebo leptomeningeálního onemocnění (LMD) zobrazením magnetickou rezonancí (MR) mozku a/nebo páteře, nebo cytologický průkaz CSF nové LMD.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
• Výkon ECOG 0 až 2
• Neeskalující dávka kortikosteroidů (nepřesahující více než 16 mg perorálního dexametazonu denně) po dobu ≥ 5 dnů.

• Předchozí terapie:

  • Bez omezení na předchozí terapie s poslední protinádorovou léčbou ≥ 2 týdny od zahájení terapie založené na protokolu za předpokladu, že všechny toxicity (jiné než alopecie) vymizely na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. U lapatinibu a IV trastuzumabu a/nebo pertuzumabu není vyžadováno žádné vymývání.
  • Pacienti s předchozí radiační terapií celého mozku (WBRT) nebo stereotaktickou radiochirurgií (SRS) jsou způsobilí za předpokladu, že existují nové léze, které nebyly dříve léčeny SRS a od ozařování uplynuly ≥ 4 týdny
  • Pacienti s předchozí kraniální operací jsou vhodní za předpokladu, že existují známky reziduálního onemocnění a/nebo progrese onemocnění a od operace uplynuly ≥ 4 týdny.
  • Předchozí hormonální léčba lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění je povolena a lze v ní pokračovat. Pokud se everolimus používá v kombinaci s hormonální terapií, musí být everolimus vysazen, ale hormonální léčba může pokračovat.
  • Pokračování intravenózního (IV) trastuzumabu je povoleno u pacientů, kteří již jsou na IV terapii trastuzumabem. Pacientky, které byly dříve léčeny intratekálním (IT) trastuzumabem, jsou povoleny, pokud existují známky progrese, jak stanovil ošetřující lékař, a poslední podaná dávka je ≥ 4 týdny.
  • Předchozí léčba kapecitabinem je povolena za předpokladu, že od poslední dávky kapecitabinu uplynulo ≥6 měsíců.
• Srdeční ejekční frakce na nebo nad dolní hranicí normálu, měřeno skeny multigované radionuklidové angiografie (MUGA) nebo echokardiogramem dokumentovaným ≤ 3 měsíce před registrací.

• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin, jak je hodnoceno následujícím způsobem:

  • Počet granulocytů ≥ 1 000/μl pro lapatinib a > 1 500/ul pro kapecitabin, počet krevních destiček ≥ 100 000/μl a hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl; AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN kromě: Pacienti s metastázami v játrech: ALT a AST ≤ 5 × ULN; pacienti s jaterními a/nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN a pacienti s Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin < 5 mg/dl
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min na základě 24hodinového sběru moči
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před zařazením. Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce před zařazením do studie a po dobu trvání účasti ve studii.
• Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

• Kontraindikace nebo anamnéza alergické reakce na lapatinib nebo kapecitabin, známý deficit dihydropyrimidindehydrogenázy nebo známá hypersenzitivita na 5-fluorouracil.
• Kraniotomie nebo jakýkoli jiný velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů od zařazení.
• Závažná, nehojící se rána, infekce, vřed, zlomenina kosti nebo nekontrolované záchvaty
• Významná gastrointestinální porucha s průjmem jako hlavním příznakem (příklad Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) nebo průjem ≥ 2. stupně jakékoli etiologie na začátku studie. Aktivní hepatobiliární onemocnění s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater, jak bylo stanoveno hodnocením zkoušejícího.

• Významná lékařská komorbidita, jak je popsáno níže:

  • Srdeční onemocnění:
  • Městnavé srdeční selhání >třída II New York Heart Association (NYHA) nebo
  • Nestabilní angina pectoris (anginózní příznaky v klidu) nebo nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců) nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením, nebo
  • Srdeční ventrikulární arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu.
  • Známá historie prodloužení QTc nebo Torsades de Pointes
• Hypertenze 3. stupně (SBP ≥ 160 mm Hg a/nebo DBP ≥ 100 mm Hg navzdory maximální lékařské terapii)
• Trombotické, embolické, venózní nebo arteriální příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků během posledních 6 měsíců.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo chronická hepatitida B nebo C
• Předchozí nebo souběžná rakovina, která se liší v primární lokalizaci nebo histologii od rakoviny prsu během 5 let před zařazením, KROMĚ rakoviny děložního čípku in situ, léčených nemelanomových rakovin kůže, povrchových tumorů močového měchýře [Ta a Tis].

• Souběžná léčba:

  • Rivaroxaban a antagonisté vitaminu K (např. warfarin), ale enoxaparin je povolen.
  • Žádné současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, vorikonazol, grapefruit) nebo induktorů (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná [Hypericum perforatum], dexamethason v dávce vyšší než 16 mg denně nebo rifampin rifampicin] a/nebo rifabutin). Před zařazením do studie je vyžadováno 2 týdny vymývací období, pokud je použit některý ze silných induktorů nebo inhibitorů (s výjimkou dexametazonu, dávka musí být 16 mg nebo méně denně). (Příloha H)
  • Současné užívání antiepileptik indukujících enzym cytochrom P450 (jako je fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital) není povoleno. (Je povolen antiepileptický levetiracetam).
• Souběžná protinádorová léčba (chemoterapie, hormonální terapie, radioterapie, chirurgie, imunoterapie, embolizace nádoru nebo biologická léčba včetně pertuzumabu, ale s výjimkou IV trastuzumabu nebo hormonální terapie, pokud je pacientka již léčena jedním z těchto dvou přípravků.)
• Použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zařazením.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Neschopnost dodržovat protokol a/nebo neochota či nedostupnost pro následná hodnocení nebo jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro účast ve studii.