Jaksottainen suuriannoksinen lapatinibi yhdessä kapesitabiinin kanssa yliekspressoituneen/monistetun HER2-metastaattisen rintasyövän hoitoon keskushermoston (CNS) metastaasien kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥18 vuotta
• Histologisesti vahvistettu rinnan metastaattinen adenokarsinooma, jossa on joko invasiivinen primaarinen kasvain tai metastaattinen kudos vahvistaa HER2+-statuksen immunohistokemian (IHC) mukaan pistemäärällä 3+, tai jos 2+ vahvistusfluoresenssi in situ -hybridisaatiosuhteella (FISH) ≥ 2.0
• Sai aiemmin trastutsumabia tai kemoterapiaa metastasoituneen rintasyövän hoitoon, paitsi jos potilaalla on keskushermosto ainoa metastaattisen sairauden kohta.
• Radiologiset todisteet uusista ja/tai progressiivisista parenkymaalisista aivometastaaseista, selkäytimen metastaaseista (intramedullaarisesta) tai leptomeningeaalisesta sairaudesta (LMD) aivojen ja/tai selkärangan magneettikuvauksella (MR) tai CSF-sytologiset todisteet uudesta LMD:stä.
• Elinajanodote > 12 viikkoa.
• ECOG-suorituskyky 0-2
• Kortikosteroidiannos, joka ei kasva (enintään 16 mg deksametasonia päivässä suun kautta) ≥ 5 päivän ajan.

• Aikaisempi terapia:

  • Ei rajoituksia aikaisemmille hoidoille, joissa viimeinen syöpähoito on ≥ 2 viikkoa protokollaan perustuvan hoidon aloittamisesta edellyttäen, että kaikki toksisuudet (paitsi hiustenlähtö) ovat hävinneet ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon. Lapatinibin ja IV trastutsumabin ja/tai pertutsumabin huuhtoutumista ei vaadita.
  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa kokoaivojen sädehoitoa (WBRT) tai stereotaktista radiokirurgiaa (SRS), ovat kelpoisia, jos on uusia leesioita, joita ei ole aiemmin hoidettu SRS:llä ja säteilystä on kulunut vähintään 4 viikkoa
  • Potilaat, joilla on aikaisempi kalloleikkaus, ovat kelvollisia, jos on näyttöä jäljellä olevasta sairaudesta ja/tai taudin etenemisestä ja leikkauksesta on kulunut vähintään 4 viikkoa.
  • Paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin aikaisempi hormonihoito on sallittu ja sitä voidaan jatkaa. Jos everolimuusia käytetään yhdessä hormonihoidon kanssa, everolimuusihoito on lopetettava, mutta hormonihoitoa voidaan jatkaa.
  • Laskimonsisäisen (IV) trastutsumabihoidon jatkaminen on sallittu potilaille, jotka jo saavat IV trastutsumabihoitoa. Aiemmin intratekaalisella (IT) trastutsumabilla hoidetut potilaat ovat sallittuja, jos on merkkejä etenemisestä hoitavan lääkärin määrittämänä ja viimeinen annos on ≥ 4 viikkoa.
  • Aiempi kapesitabiinihoito on sallittu, mikäli viimeisestä kapesitabiiniannoksesta on kulunut vähintään 6 kuukautta.
• Sydämen ejektiofraktio normaalin alarajalla tai sen yläpuolella mitattuna moniportaisella radionuklidiangiografialla (MUGA) tai kaikukardiografialla, joka on dokumentoitu ≤ 3 kuukautta ennen rekisteröintiä.

• Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta arvioituna seuraavasti:

  • Granulosyyttien määrä ≥ 1 000/μl lapatinibillä ja > 1 500/ul kapesitabiinilla, verihiutaleiden määrä ≥ 100 000/μL ja hemoglobiini ≥ 8 g/dl
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 mg/dl; AST, ALAT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN paitsi: Potilaat, joilla on maksametastaaseja: ALAT ja AST ≤ 5 × ULN; potilaat, joilla on maksa- ja/tai luumetastaaseja: alkalinen fosfataasi ≤ 5 × ULN ja potilaat, joilla on Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini < 5 mg/dl
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min 24 tunnin virtsankeruun perusteella
• Hedelmällisessä iässä oleville naisille on tehtävä negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ilmoittautumista. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävästä ehkäisystä ennen ilmoittautumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan.
• Potilaiden on voitava niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet.

Poissulkemiskriteerit:

• Vasta-aiheet tai aiemmat allergiset reaktiot lapatinibille tai kapesitabiinille, tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos tai tunnettu yliherkkyys 5-fluorourasiilille.
• Kraniotomia tai mikä tahansa muu suuri leikkaus, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Vakava, parantumaton haava, infektio, haavauma, luunmurtuma tai hallitsemattomat kohtaukset
• Merkittävä maha-suolikanavan sairaus, jonka pääoireena on ripuli (esimerkiksi Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus) tai ≥ 2 -asteen ripuli mistä tahansa syystä lähtötilanteessa. Aktiivinen maksasairaus, lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin oireyhtymä, oireettomia sappikiviä, maksametastaaseja tai stabiili krooninen maksasairaus tutkijan arvion mukaan.

• Alla kuvatut merkittävät lääketieteelliset rinnakkaissairaudet:

  • Sydänsairaus:
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta > luokka II New York Heart Association (NYHA) tai
  • Epästabiili angina pectoris (anginaaliset oireet levossa) tai uusi angina pectoris (aloitettu viimeisten 3 kuukauden aikana) tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen ilmoittautumista, tai
  • Sydämen kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa.
  • Tunnettu QTc-ajan piteneminen tai Torsades de Pointes
• Asteen 3 verenpainetauti (SBP ≥ 160 mm Hg ja/tai DBP ≥ 100 mm Hg maksimaalisesta lääkehoidosta huolimatta)
• Tromboottiset, emboliset, laskimo- tai valtimotapahtumat, kuten aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevät iskeemiset kohtaukset viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai krooninen hepatiitti B tai C
• Aiempi tai samanaikainen syöpä, joka eroaa primaaripaikaltaan tai histologialtaan rintasyövästä 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, PAITSI kohdunkaulan syöpä in situ, hoidetut ei-melanoomaiset ihosyövät, pinnalliset virtsarakon kasvaimet [Ta ja Tis].

• Samanaikainen lääkitys:

  • Rivaroksabaani ja K-vitamiiniantagonistit (esim. varfariini), mutta enoksapariini on sallittu.
  • Ei samanaikaista voimakasta CYP3A4-estäjää (esim. ketokonatsolia, vorikonatsolia, greippiä) tai induktoreita (esim. fenytoiinia, karbamatsepiinia, fenobarbitaalia, mäkikuismaa [Hypericum perforatum], deksametasonia suuremmalla annoksella kuin 16 mg päivässä rifampisiini] ja/tai rifabutiini). 2 viikon huuhtoutumisjakso ennen ilmoittautumista vaaditaan, jos käytetään voimakkaita induktoreita tai estäjiä (paitsi deksametasoni, annoksen tulee olla 16 mg tai vähemmän päivässä). (Liite H)
  • Sytokromi P450 -entsyymejä indusoivien epilepsialääkkeiden (kuten fenytoiinin, karbamatsepiinin tai fenobarbitaalin) samanaikainen käyttö ei ole sallittua. (Antiepileptinen levetirasetaami on sallittu).
• Samanaikainen syövän vastainen hoito (kemoterapia, hormonihoito, sädehoito, leikkaus, immunoterapia, kasvaimen embolisaatio tai biologinen hoito, mukaan lukien pertutsumabi, mutta paitsi IV trastutsumabi tai hormonihoito, jos potilasta hoidetaan jo jommallakummalla näistä kahdesta aineesta).
• Minkä tahansa tutkimuslääkkeen käyttö 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ilmoittautumista sen mukaan, kumpi on pidempi.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
• Kyvyttömyys noudattaa protokollaa ja/tai ei haluta tai ei ole käytettävissä seuranta-arviointiin tai mikä tahansa tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaan sopimattomaksi tutkimukseen osallistumiseen.