Intermitterende høydose lapatinib i tandem med capecitabin for HER2-overuttrykt/amplifisert metastatisk brystkreft med metastaser i sentralnervesystemet (CNS)

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥18 år
• Histologisk bekreftet metastatisk adenokarsinom i brystet med enten invasiv primærtumor eller metastatisk vevsbekreftelse av HER2+-status som definert av immunhistokjemi (IHC) med score på 3+, eller, hvis 2+ med bekreftende fluorescens in situ hybridisering (FISH)-forhold på ≥ 2.0
• Mottatt tidligere trastuzumab eller kjemoterapi for metastatisk brystkreft, bortsett fra hvis pasienten har CNS som eneste sted for metastatisk sykdom.
• Radiologiske bevis på ny og/eller progressiv parenkymal hjernemetastaser, ryggmargsmetastaser (intramedullær) eller leptomeningeal sykdom (LMD) ved magnetisk resonans (MR) avbildning av hjernen og/eller ryggraden, eller CSF-cytologiske bevis på ny LMD.
• Forventet levealder på >12 uker.
• ECOG-ytelse på 0 til 2
• Ikke-eskalerende kortikosteroiddose (ikke over 16 mg daglig deksametason oralt) i ≥ 5 dager.

• Tidligere terapi:

  • Ingen grense for tidligere behandlinger med siste anti-kreftbehandling ≥ 2 uker fra oppstart av protokollbasert behandling forutsatt at alle toksisiteter (annet enn alopecia) har gått over til ≤grad 1 eller baseline. For lapatinib og IV trastuzumab og/eller pertuzumab er ingen utvasking nødvendig.
  • Pasienter med tidligere strålebehandling av hele hjernen (WBRT) eller stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er kvalifisert, forutsatt at det er nye lesjoner som ikke tidligere er behandlet med SRS og ≥4 uker har gått siden strålingen
  • Pasienter med tidligere kranial kirurgi er kvalifisert, forutsatt at det er tegn på gjenværende sykdom og/eller sykdomsprogresjon og ≥4 uker har gått siden operasjonen.
  • Tidligere hormonbehandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom er tillatt og kan fortsettes. Hvis everolimus brukes i kombinasjon med hormonbehandling, må everolimus seponeres, men hormonbehandlingen kan fortsettes.
  • Fortsettelse av intravenøs (IV) trastuzumab er tillatt for pasienter som allerede er på IV-trastuzumab-behandling. Pasienter som tidligere er behandlet med intratekal (IT) trastuzumab er tillatt dersom det er tegn på progresjon som bestemt av behandlende lege og siste administrerte dose er ≥ 4 uker.
  • Tidligere kapecitabinbehandling er tillatt, forutsatt at det har gått ≥6 måneder siden siste dose kapecitabin.
• Kardial ejeksjonsfraksjon ved eller over den nedre normalgrensen målt ved multigated radionuklid angiografi (MUGA) skanninger eller ekkokardiogram dokumentert ≤ 3 måneder før registrering.

• Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon som vurderes ved følgende:

  • Granulocyttantall ≥ 1 000/μL for lapatinib og > 1 500/ul for capecitabin, blodplateantall ≥ 100 000/μL og hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL; ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN bortsett fra: Pasienter med levermetastaser: ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN; pasienter med lever- og/eller benmetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN og pasienter med Gilberts sykdom: serumbilirubin < 5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance på ≥ 60 mL/min basert på en 24-timers urinsamling
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 14 dager før påmelding. Kvinner i fertil alder og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før påmelding og så lenge studiedeltakelsen varer.
• Pasienter må kunne svelge og beholde orale medisiner.

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikasjoner eller historie med allergisk reaksjon på lapatinib eller capecitabin, kjent dihydropyrimidindehydrogenase-mangel eller kjent overfølsomhet av 5-fluorouracil.
• Kraniotomi eller annen større operasjon, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter påmelding.
• Alvorlige, ikke-helende sår, infeksjon, sår, benbrudd eller ukontrollerte anfall
• Betydelig gastrointestinal lidelse med diaré som hovedsymptom (eksempel Crohns sykdom, ulcerøs kolitt) eller grad ≥ 2 diaré av enhver etiologi ved baseline. Aktiv lever- og gallesykdom med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallestein, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom som bestemt av etterforskerens vurdering.

• Signifikante medisinske komorbiditeter som beskrevet nedenfor:

  • Hjertesykdom:
  • Kongestiv hjertesvikt >klasse II New York Heart Association (NYHA) eller
  • Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), eller nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene), eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding, eller
  • Hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling.
  • Kjent historie med QTc-forlengelse eller Torsades de Pointes
• Grad 3 hypertensjon (SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg til tross for maksimal medisinsk behandling)
• Trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hendelser som en cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemiske anfall i løpet av de siste 6 månedene.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kronisk hepatitt B eller C
• Tidligere eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra brystkreft innen 5 år før påmelding UNNTAT livmorhalskreft in situ, behandlet ikke-melanom hudkreft, overfladiske blæresvulster [Ta og Tis].

• Samtidig medisinering:

  • Rivaroksaban og vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin), men enoksaparin er tillatt.
  • Ingen samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, voriconazol, grapefrukt) eller induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt [Hypericum perforatum], deksametason større enn 16 mg daglig, eller rifampindose større enn daglig. rifampicin], og/eller rifabutin). 2 ukers utvaskingsperiode før registrering er nødvendig hvis noen av sterke induktorer eller inhibitorer brukes (bortsett fra deksametason, må dosen være 16 mg eller mindre daglig). (Vedlegg H)
  • Bruk av samtidig cytokrom P450 enzyminduserende antiepileptika (som fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital) er ikke tillatt. (Anti-epileptisk levetiracetam er tillatt).
• Samtidig kreftbehandling (kjemoterapi, hormonbehandling, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, tumorembolisering eller biologisk terapi inkludert pertuzumab, men unntatt IV trastuzumab eller hormonbehandling, hvis pasienten allerede behandles med ett av de to midlene.)
• Bruk av ethvert undersøkelseslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før registrering.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Manglende evne til å følge protokoll og/eller ikke villig eller ikke tilgjengelig for oppfølgingsvurderinger eller enhver tilstand som etter utrederens mening gjør pasienten uegnet for studiedeltakelsen.