Intermitterende hooggedoseerde lapatinib in combinatie met capecitabine voor HER2 tot overexpressie gebrachte/geamplificeerde gemetastaseerde borstkanker met metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥18 jaar
• Histologisch bevestigd gemetastaseerd adenocarcinoom van de borst met hetzij invasieve primaire tumor of metastatische weefselbevestiging van HER2+-status zoals gedefinieerd door immunohistochemie (IHC) met score van 3+, of, indien 2+, met bevestigende fluorescentie-in-situ-hybridisatie (FISH)-ratio van ≥ 2.0
• Eerder trastuzumab of chemotherapie gekregen voor gemetastaseerde borstkanker, behalve als de patiënt CZS heeft als enige plaats van gemetastaseerde ziekte.
• Radiologisch bewijs van nieuwe en/of progressieve parenchymale hersenmetastasen, ruggenmergmetastasen (intramedullaire) of leptomeningeale ziekte (LMD) door magnetische resonantie (MR) beeldvorming van de hersenen en/of wervelkolom, of CSF-cytologisch bewijs van nieuwe LMD.
• Levensverwachting van >12 weken.
• ECOG-prestaties van 0 tot 2
• Niet-escalerende dosis corticosteroïden (niet meer dan 16 mg dexamethason per dag oraal) gedurende ≥ 5 dagen.

• Voorafgaande therapie:

  • Geen limiet aan eerdere therapieën met laatste antikankerbehandeling ≥ 2 weken na aanvang van op protocol gebaseerde therapie, op voorwaarde dat alle toxiciteiten (anders dan alopecia) zijn verdwenen tot ≤graad 1 of baseline. Voor lapatinib en IV trastuzumab en/of pertuzumab is geen wash-out vereist.
  • Patiënten met eerdere bestralingstherapie (WBRT) of stereotactische radiochirurgie (SRS) komen in aanmerking, op voorwaarde dat er nieuwe laesies zijn die niet eerder met SRS zijn behandeld en er ≥4 weken zijn verstreken sinds de bestraling
  • Patiënten met een eerdere schedeloperatie komen in aanmerking, op voorwaarde dat er bewijs is van resterende ziekte en/of progressie van de ziekte en er ≥4 weken zijn verstreken sinds de operatie.
  • Voorafgaande hormonale therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte is toegestaan ​​en kan worden voortgezet. Als everolimus wordt gebruikt in combinatie met hormonale therapie, dan moet everolimus worden stopgezet, maar de hormonale therapie kan worden voortgezet.
  • Voortzetting van intraveneuze (IV) trastuzumab is toegestaan ​​voor patiënten die al een intraveneuze trastuzumab-therapie ondergaan. Patiënten die eerder zijn behandeld met intrathecaal (IT) trastuzumab zijn toegestaan ​​als er bewijs is van progressie zoals bepaald door de behandelend arts en als de laatst toegediende dosis ≥ 4 weken is.
  • Voorafgaande behandeling met capecitabine is toegestaan, op voorwaarde dat er ≥6 maanden zijn verstreken sinds de laatste dosis capecitabine.
• Cardiale ejectiefractie op of boven de ondergrens van normaal zoals gemeten door multigated radionuclide angiografie (MUGA) scans of echocardiogram gedocumenteerd ≤ 3 maanden voorafgaand aan registratie.

• Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van het volgende:

  • Aantal granulocyten ≥ 1.000/μl voor lapatinib en > 1.500/μl voor capecitabine, aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl en hemoglobine ≥ 8 g/dl
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 mg/dl; ASAT, ALAT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 × ULN behalve voor: Patiënten met levermetastasen: ALAT en ASAT ≤ 5 × ULN; patiënten met lever- en/of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 × ULN en patiënten met de ziekte van Gilbert: serumbilirubine < 5 mg/dL
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring van ≥ 60 ml/min op basis van een 24-uurs urineverzameling
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan inschrijving en voor de duur van deelname aan het onderzoek.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken en vasthouden.

Uitsluitingscriteria:

• Contra-indicaties of voorgeschiedenis van allergische reactie op lapatinib of op capecitabine, bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie of bekende overgevoeligheid voor 5-fluorouracil.
• Craniotomie of een andere grote operatie, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 4 weken na inschrijving.
• Ernstige, niet-genezende wond, infectie, zweer, botbreuk of ongecontroleerde toevallen
• Significante gastro-intestinale stoornis met diarree als een belangrijk symptoom (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of graad ≥ 2 diarree van welke etiologie dan ook bij baseline. Actieve lever- en galziekte, met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte zoals bepaald door de beoordeling van de onderzoeker.

• Significante medische comorbiditeiten zoals hieronder beschreven:

  • Hartziekte:
  • Congestief hartfalen >klasse II New York Heart Association (NYHA) of
  • Instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), of nieuw ontstane angina pectoris (begonnen in de laatste 3 maanden), of myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of
  • Cardiale ventriculaire aritmieën die anti-aritmische therapie vereisen.
  • Bekende geschiedenis van QTc-verlenging of Torsades de Pointes
• Graad 3 hypertensie (SBP ≥ 160 mm Hg en/of DBP ≥ 100 mm Hg ondanks maximale medische therapie)
• Trombotische, embolische, veneuze of arteriële voorvallen zoals een cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen in de afgelopen 6 maanden.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of chronische hepatitis B of C
• Eerdere of gelijktijdige kanker die in primaire lokalisatie of histologie verschilt van borstkanker binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving BEHALVE baarmoederhalskanker in situ, behandelde niet-melanome huidkankers, oppervlakkige blaastumoren [Ta en Tis].

• Gelijktijdige medicatie:

  • Rivaroxaban en vitamine K-antagonisten (bijvoorbeeld warfarine), maar enoxaparine is toegestaan.
  • Geen gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, voriconazol, grapefruit) of inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum perforatum], dexamethason in een dosis van meer dan 16 mg per dag, of rifampicine [ rifampicine] en/of rifabutine). Een wash-outperiode van 2 weken vóór inschrijving is vereist als een van de sterke inductoren of remmers wordt gebruikt (behalve voor dexamethason, de dosis moet 16 mg of minder per dag zijn). (Bijlage H)
  • Het gelijktijdig gebruik van cytochroom P450-enzyminducerende anti-epileptica (zoals fenytoïne, carbamazepine of fenobarbital) is niet toegestaan. (Anti-epileptisch levetiracetam is toegestaan).
• Gelijktijdige antikankertherapie (chemotherapie, hormonale therapie, bestralingstherapie, chirurgie, immunotherapie, tumorembolisatie of biologische therapie inclusief pertuzumab, maar behalve IV trastuzumab of hormonale therapie, als de patiënt al wordt behandeld met een van de twee middelen.)
• Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan inschrijving.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Onvermogen om het protocol na te leven en/of niet bereid of niet beschikbaar voor vervolgonderzoeken of een aandoening die de patiënt naar de mening van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.