Időszakos, nagy dózisú lapatinib kapecitabinnal együtt a HER2 túlzottan kifejezett/amplifikált metasztatikus emlőrák és központi idegrendszeri (CNS) áttétek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥18 év
• Szövettanilag igazolt metasztatikus emlő adenokarcinóma invazív primer tumorral vagy metasztatikus szöveti HER2+ státusz megerősítésével immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal, 3+ pontszámmal, vagy ha 2+ megerősítő fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) aránnyal ≥ 2.0
• Korábban trastuzumabot vagy kemoterápiát kapott áttétes emlőrák miatt, kivéve, ha a betegnél a központi idegrendszer az áttétes betegség egyetlen helye.
• Új és/vagy progresszív parenchymalis agyi metasztázisok, gerincvelői metasztázisok (intramedulláris) vagy leptomeningeális betegség (LMD) radiológiai bizonyítékai az agy és/vagy a gerinc mágneses rezonancia (MR) képalkotásával, vagy az új LMD CSF citológiai bizonyítéka.
• Várható élettartam > 12 hét.
• ECOG-teljesítmény 0 és 2 között
• Nem emelkedő kortikoszteroid dózis (nem haladhatja meg a napi 16 mg-ot orális dexametazonnál) ≥ 5 napig.

• Előzetes terápia:

  • Nincs korlátozás a korábbi terápiákra, amikor az utolsó rákellenes kezelés ≥ 2 héttel a protokoll-alapú terápia megkezdése után történt, feltéve, hogy minden toxicitás (az alopecia kivételével) ≤ 1. fokozatra vagy a kiindulási értékre rendeződött. A lapatinib és az intravénás trastuzumab és/vagy pertuzumab esetében nincs szükség kimosásra.
  • A korábban teljes agyi sugárterápiában (WBRT) vagy sztereotaxiás sugársebészetben (SRS) átesett betegek támogathatók, feltéve, hogy vannak olyan új elváltozások, amelyeket korábban nem kezeltek SRS-sel, és legalább 4 hét telt el a besugárzás óta
  • Korábban koponyaműtéten átesett betegek jogosultak, feltéve, hogy maradványbetegségre és/vagy a betegség progressziójára utaló jelek vannak, és legalább 4 hét telt el a műtét óta.
  • A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség előzetes hormonkezelése megengedett és folytatható. Ha az everolimuszt hormonterápiával együtt alkalmazzák, akkor az everolimusz adását abba kell hagyni, de a hormonterápia folytatható.
  • Az intravénás (IV) trastuzumab-kezelés folytatása engedélyezett azon betegek számára, akik már IV trastuzumab-kezelést kapnak. A korábban intratekális (IT) trastuzumabbal kezelt betegek akkor vehetők igénybe, ha a kezelőorvos által meghatározott progresszió jele van, és az utolsó adag ≥ 4 hét.
  • Korábbi kapecitabin-terápia megengedett, feltéve, hogy ≥ 6 hónap telt el a kapecitabin utolsó adagja óta.
• A szív ejekciós frakciója a normálérték alsó határán vagy a felett, többcélú radionuklid angiográfiával (MUGA) vagy echocardiogrammal mérve, amelyet ≤ 3 hónappal a regisztráció előtt dokumentáltak.

• Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció a következők szerint:

  • Granulocitaszám ≥ 1000/μL lapatinibnél és > 1500/uL kapecitabinnál, vérlemezkeszám ≥ 100 000/μL és hemoglobin ≥ 8 g/dl
  • Szérum bilirubin ≤ 1,5 mg/dl; AST, ALT és alkalikus foszfatáz ≤ 2,5 × ULN, kivéve: Májmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALT és AST ≤ 5 × ULN; máj- és/vagy csontmetasztázisban szenvedő betegek: alkalikus foszfatáz ≤ 5 × ULN és Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérum bilirubin < 5 mg/dl
  • Szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥ 60 ml/perc, 24 órás vizeletgyűjtés alapján
• Fogamzóképes korú nőknél negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a felvételt megelőző 14 napon belül. A fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásában a beiratkozás előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt.
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására.

Kizárási kritériumok:

• Ellenjavallatok vagy a kórtörténetben előfordult allergiás reakció a lapatinibre vagy a capecitabinra, ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány vagy ismert túlérzékenység az 5-fluorouracilra.
• Craniotomia vagy bármely más jelentős műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a felvételt követő 4 héten belül.
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fertőzés, fekély, csonttörés vagy ellenőrizetlen rohamok
• Jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenesség, melynek fő tünete a hasmenés (például Crohn-betegség, colitis ulcerosa) vagy bármely etiológiájú ≥ 2-es fokozatú hasmenés a kiinduláskor. Aktív hepatobiliaris betegség, kivéve a Gilbert-szindrómában, tünetmentes epekőben, májmetasztázisban vagy stabil krónikus májbetegségben szenvedő betegeket, a vizsgáló értékelése szerint.

• Jelentős társbetegségek az alábbiak szerint:

  • Szívbetegség:
  • Pangásos szívelégtelenség >II osztályú New York Heart Association (NYHA) vagy
  • Instabil angina (nyugalmi anginás tünetek), vagy újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött), vagy szívizominfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy
  • Szívkamrai aritmiák, amelyek antiaritmiás kezelést igényelnek.
  • Ismert QTc-megnyúlás vagy Torsades de Pointes
• 3. fokozatú magas vérnyomás (SBP ≥ 160 Hgmm és/vagy DBP ≥ 100 Hgmm a maximális orvosi terápia ellenére)
• Trombózisos, embóliás, vénás vagy artériás események, például agyi érkatasztrófa, beleértve az elmúlt 6 hónapban fellépő átmeneti ischaemiás rohamokat.
• Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy krónikus hepatitis B vagy C
• Korábbi vagy egyidejű rák, amely elsődleges helyen vagy szövettanilag különbözik az emlőráktól a felvételt megelőző 5 éven belül, KIVÉVE az in situ méhnyakrákot, a kezelt nem melanómás bőrrákokat, a felületes hólyagdaganatokat [Ta és Tis].

• Egyidejű gyógyszeres kezelés:

  • Rivaroxaban és K-vitamin antagonisták (pl. warfarin), de az enoxaparin megengedett.
  • Erős CYP3A4 gátló (pl. ketokonazol, vorikonazol, grapefruit) vagy induktorok (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, orbáncfű [Hypericum perforatum], dexametazon napi 16 mg-nál nagyobb dózisa) nem adható együtt. rifampicin] és/vagy rifabutin). 2 hetes kiürülési időszak szükséges a beiratkozás előtt, ha erős induktort vagy inhibitorokat alkalmaznak (kivéve a dexametazont, a napi adag 16 mg vagy kevesebb lehet). (H. függelék)
  • A citokróm P450 enzimet indukáló antiepileptikumok (például fenitoin, karbamazepin vagy fenobarbitál) egyidejű alkalmazása nem megengedett. (Epilepszia elleni levetiracetám megengedett).
• Egyidejű rákellenes terápia (kemoterápia, hormonterápia, sugárterápia, műtét, immunterápia, tumor embolizáció vagy biológiai terápia, beleértve a pertuzumabot, de kivéve az intravénás trastuzumabot vagy a hormonterápiát, ha a beteget már kezelik a két szer valamelyikével).
• Bármely vizsgálati gyógyszer alkalmazása a felvételt megelőző 28 napon belül vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Képtelenség betartani a protokollt és/vagy nem hajlandó vagy nem áll rendelkezésre utóellenőrzésre, vagy bármely olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a beteget a vizsgálatban való részvételre.