Intermittierendes hochdosiertes Lapatinib im Tandem mit Capecitabin bei HER2-überexprimiertem/amplifiziertem metastasierendem Brustkrebs mit Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS).

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre
• Histologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom der Brust entweder mit invasivem Primärtumor oder metastasiertem Gewebe Bestätigung des HER2+-Status gemäß Definition durch Immunhistochemie (IHC) mit einem Score von 3+ oder, wenn 2+, mit einem bestätigenden Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsverhältnis (FISH) von ≥ 2.0
• Vorher Trastuzumab oder Chemotherapie gegen metastasierten Brustkrebs erhalten, außer wenn der Patient das ZNS als einzigen Ort der metastasierten Erkrankung hat.
• Radiologischer Nachweis neuer und/oder fortschreitender parenchymaler Hirnmetastasen, Rückenmarksmetastasen (intramedullär) oder leptomeningeale Erkrankung (LMD) durch Magnetresonanztomographie (MR) des Gehirns und/oder der Wirbelsäule oder zytologischer Nachweis einer neuen LMD im Liquor.
• Lebenserwartung von >12 Wochen.
• ECOG-Leistung von 0 bis 2
• Nicht eskalierende Kortikosteroiddosis (nicht mehr als 16 mg Dexamethason oral pro Tag) für ≥ 5 Tage.

• Vortherapie:

  • Keine Beschränkung auf vorherige Therapien, wobei die letzte Krebsbehandlung ≥ 2 Wochen nach Beginn der protokollbasierten Therapie stattgefunden hat, vorausgesetzt, dass alle Toxizitäten (außer Alopezie) auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sind. Für Lapatinib und intravenöses Trastuzumab und/oder Pertuzumab ist keine Auswaschung erforderlich.
  • Patienten mit vorheriger Ganzhirnstrahlentherapie (WBRT) oder stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) sind förderfähig, vorausgesetzt, dass neue Läsionen vorliegen, die zuvor nicht mit SRS behandelt wurden, und ≥4 Wochen seit der Bestrahlung vergangen sind
  • Patienten mit vorangegangener Schädeloperation sind förderfähig, vorausgesetzt, es gibt Hinweise auf eine Resterkrankung und/oder ein Fortschreiten der Erkrankung und ≥4 Wochen sind seit der Operation vergangen.
  • Eine vorangegangene Hormontherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung ist erlaubt und kann fortgesetzt werden. Wenn Everolimus in Kombination mit einer Hormontherapie angewendet wird, muss Everolimus abgesetzt werden, die Hormontherapie kann jedoch fortgesetzt werden.
  • Die Fortsetzung der intravenösen (i.v.) Trastuzumab-Therapie ist für Patienten zulässig, die bereits eine i.v.-Trastuzumab-Therapie erhalten. Patienten, die zuvor mit intrathekalem (IT) Trastuzumab behandelt wurden, sind erlaubt, wenn es Anzeichen für eine Progression gibt, wie vom behandelnden Arzt festgestellt, und die letzte verabreichte Dosis ≥ 4 Wochen beträgt.
  • Eine vorherige Behandlung mit Capecitabin ist zulässig, sofern seit der letzten Capecitabin-Dosis ≥6 Monate vergangen sind.
• Herzauswurffraktion an oder über der unteren Normgrenze, gemessen durch Multigated-Radionuklid-Angiographie (MUGA)-Scans oder Echokardiogramm, dokumentiert ≤ 3 Monate vor der Registrierung.

• Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch Folgendes beurteilt:

  • Granulozytenzahl ≥ 1.000/μl für Lapatinib und > 1.500/μl für Capecitabin, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl und Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL; AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN außer: Patienten mit Lebermetastasen: ALT und AST ≤ 5 × ULN; Patienten mit Leber- und/oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 × ULN und Patienten mit Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin < 5 mg/dl
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich bereit erklären, vor der Einschreibung und für die Dauer der Studienteilnahme eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

Ausschlusskriterien:

• Gegenanzeigen oder Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Lapatinib oder Capecitabin, bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel oder bekannte Überempfindlichkeit gegen 5-Fluorouracil.
• Kraniotomie oder jede andere größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der Einschreibung.
• Schwere, nicht heilende Wunde, Infektion, Geschwür, Knochenbruch oder unkontrollierte Anfälle
• Signifikante gastrointestinale Störung mit Durchfall als Hauptsymptom (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa) oder Durchfall Grad ≥ 2 jeglicher Ätiologie zu Studienbeginn. Aktive hepatobiliäre Erkrankung mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung, wie durch die Beurteilung des Prüfarztes bestimmt.

• Signifikante medizinische Komorbiditäten wie unten beschrieben:

  • Herzerkrankung:
  • Herzinsuffizienz >Klasse II New York Heart Association (NYHA) oder
  • Instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen) oder Myokardinfarkt innerhalb der 6 Monate vor der Einschreibung oder
  • Herzkammerarrhythmien, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.
  • Bekannte Vorgeschichte von QTc-Verlängerung oder Torsades de Pointes
• Hypertonie Grad 3 (SBP ≥ 160 mm Hg und/oder DBP ≥ 100 mm Hg trotz maximaler medikamentöser Therapie)
• Thrombotische, embolische, venöse oder arterielle Ereignisse wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacken innerhalb der letzten 6 Monate.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder chronische Hepatitis B oder C
• Früherer oder gleichzeitiger Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie von Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung unterscheidet, AUSSER Gebärmutterhalskrebs in situ, behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächliche Blasentumoren [Ta und Tis].

• Begleitmedikation:

  • Rivaroxaban und Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin), aber Enoxaparin ist erlaubt.
  • Keine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Voriconazol, Grapefruit) oder Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Dexamethason in einer Dosis von mehr als 16 mg täglich oder Rifampin [ Rifampicin] und/oder Rifabutin). 2 Wochen Auswaschphase vor der Registrierung erforderlich, wenn einer der starken Induktoren oder Inhibitoren verwendet wird (mit Ausnahme von Dexamethason muss die Dosis 16 mg oder weniger täglich betragen). (Anhang H)
  • Die gleichzeitige Anwendung von Cytochrom-P450-Enzym-induzierenden Antiepileptika (wie Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital) ist nicht erlaubt. (Das Antiepileptikum Levetiracetam ist erlaubt).
• Gleichzeitige Antikrebstherapie (Chemotherapie, Hormontherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, Tumorembolisation oder biologische Therapie einschließlich Pertuzumab, aber ausgenommen intravenöses Trastuzumab oder Hormontherapie, wenn der Patient bereits mit einem der beiden Wirkstoffe behandelt wird.)
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Registrierung.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und / oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Nachuntersuchungen oder irgendein Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.