Lapatinib intermittente ad alte dosi in tandem con capecitabina per carcinoma mammario metastatico con sovraespressione/amplificazione di HER2 con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC)

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni
• Adenocarcinoma metastatico della mammella confermato istologicamente con tumore primario invasivo o conferma tissutale metastatica dello stato HER2+ come definito dall'immunoistochimica (IHC) con punteggio 3+ o, se 2+ con rapporto di conferma dell'ibridazione fluorescente in situ (FISH) ≥ 2.0
• - Ha ricevuto in precedenza trastuzumab o chemioterapia per carcinoma mammario metastatico, tranne se il paziente ha il sistema nervoso centrale come unica sede della malattia metastatica.
• Evidenza radiologica di metastasi cerebrali parenchimali nuove e/o progressive, metastasi del midollo spinale (intramidollare) o malattia leptomeningea (LMD) mediante risonanza magnetica (RM) del cervello e/o della colonna vertebrale, o evidenza citologica CSF di nuova LMD.
• Aspettativa di vita > 12 settimane.
• Prestazioni ECOG da 0 a 2
• Dose di corticosteroidi non crescente (non superiore a 16 mg al giorno di desametasone per via orale) per ≥ 5 giorni.

• Terapia precedente:

  • Nessun limite alle terapie precedenti con l'ultimo trattamento antitumorale ≥ 2 settimane dall'inizio della terapia basata sul protocollo, a condizione che tutte le tossicità (diverse dall'alopecia) si siano risolte a ≤ Grado 1 o al basale. Per lapatinib e trastuzumab e/o pertuzumab EV non è richiesto alcun washout.
  • I pazienti con precedente radioterapia dell'intero cervello (WBRT) o radiochirurgia stereotassica (SRS) sono idonei, a condizione che vi siano nuove lesioni non trattate in precedenza da SRS e siano trascorse ≥4 settimane dalla radiazione
  • I pazienti con precedente chirurgia cranica sono idonei, a condizione che vi sia evidenza di malattia residua e/o progressione della malattia e siano trascorse ≥4 settimane dall'intervento.
  • Una precedente terapia ormonale per malattia localmente avanzata o metastatica è consentita e può essere continuata. Se everolimus viene usato in combinazione con la terapia ormonale, allora everolimus deve essere interrotto ma la terapia ormonale può essere continuata.
  • La continuazione della somministrazione di trastuzumab per via endovenosa (IV) è consentita per quei pazienti già in terapia con trastuzumab per via endovenosa. I pazienti precedentemente trattati con trastuzumab intratecale (IT) sono ammessi se vi è evidenza di progressione determinata dal medico curante e l'ultima dose somministrata è ≥ 4 settimane.
  • È consentita una precedente terapia con capecitabina, a condizione che siano trascorsi ≥6 mesi dall'ultima dose di capecitabina.
• Frazione di eiezione cardiaca pari o superiore al limite inferiore del normale misurata mediante scansioni con angiografia radionuclide multigated (MUGA) o ecocardiogramma documentato ≤ 3 mesi prima della registrazione.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata in base a quanto segue:

  • Conta dei granulociti ≥ 1.000/μL per lapatinib e > 1.500/μL per capecitabina, conta piastrinica ≥ 100.000/μL ed emoglobina ≥ 8 g/dL
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 mg/dL; AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN ad eccezione di: Pazienti con metastasi epatiche: ALT e AST ≤ 5 × ULN; pazienti con metastasi epatiche e/o ossee: fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN e pazienti con malattia di Gilbert: bilirubina sierica < 5 mg/dL
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min sulla base di una raccolta delle urine delle 24 ore
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'arruolamento e per la durata della partecipazione allo studio.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

• Controindicazioni o anamnesi di reazione allergica al lapatinib o alla capecitabina, deficit noto di diidropirimidina deidrogenasi o ipersensibilità nota al 5-fluorouracile.
• Craniotomia o qualsiasi altro intervento chirurgico importante, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'arruolamento.
• Ferita grave, non cicatrizzante, infezione, ulcera, frattura ossea o convulsioni incontrollate
• Disturbo gastrointestinale significativo con diarrea come sintomo principale (ad esempio morbo di Crohn, colite ulcerosa) o diarrea di grado ≥ 2 di qualsiasi eziologia al basale. - Malattia epatobiliare attiva ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica stabile come determinato dalla valutazione dello sperimentatore.

• Co-morbidità mediche significative come descritto di seguito:

  • Malattie cardiache:
  • Insufficienza cardiaca congestizia > classe II New York Heart Association (NYHA) o
  • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo) o angina di nuova insorgenza (cominciata negli ultimi 3 mesi) o infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l'arruolamento, oppure
  • Aritmie ventricolari cardiache che richiedono terapia antiaritmica.
  • Storia nota di prolungamento dell'intervallo QTc o Torsades de Pointes
• Ipertensione di grado 3 (PAS ≥ 160 mm Hg e/o PAD ≥ 100 mm Hg nonostante la massima terapia medica)
• Eventi trombotici, embolici, venosi o arteriosi come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite cronica B o C
• Tumore precedente o concomitante che è distinto nel sito primario o nell'istologia dal carcinoma mammario entro 5 anni prima dell'arruolamento ECCETTO carcinoma cervicale in situ, tumori cutanei non melanoma trattati, tumori superficiali della vescica [Ta e Tis].

• Farmaci concomitanti:

  • Rivaroxaban e antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin), ma l'enoxaparina è consentita.
  • Nessun uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, voriconazolo, pompelmo) o induttori (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], desametasone a una dose superiore a 16 mg al giorno o rifampicina. rifampicina] e/o rifabutina). È richiesto un periodo di sospensione di 2 settimane prima dell'arruolamento se viene utilizzato uno qualsiasi dei forti induttori o inibitori (ad eccezione del desametasone, la dose deve essere di 16 mg o meno al giorno). (Appendice H)
  • Non è consentito l'uso concomitante di farmaci antiepilettici induttori dell'enzima citocromo P450 (come fenitoina, carbamazepina o fenobarbital). (Il levetiracetam antiepilettico è consentito).
• Terapia anticancro concomitante (chemioterapia, terapia ormonale, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, embolizzazione tumorale o terapia biologica incluso pertuzumab, ma ad eccezione di trastuzumab EV o terapia ormonale, se il paziente è già in trattamento con uno dei due agenti).
• Uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite, qualunque sia il più lungo, prima dell'arruolamento.
• Donne in gravidanza o che allattano.
• Incapacità di rispettare il protocollo e/o non volontà o non disponibilità per valutazioni di follow-up o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, renda il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.