Intermitterende højdosis lapatinib i tandem med Capecitabin til HER2-overudtrykt/amplificeret metastatisk brystkræft med metastaser i centralnervesystemet (CNS)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år
• Histologisk bekræftet metastatisk adenokarcinom i brystet med enten invasiv primær tumor eller metastatisk vævsbekræftelse af HER2+ status som defineret af immunhistokemi (IHC) med score på 3+, eller, hvis 2+ med bekræftende fluorescens in situ hybridisering (FISH) ratio på ≥ 2.0
• Modtaget tidligere trastuzumab eller kemoterapi mod metastatisk brystkræft, undtagen hvis patienten har CNS som eneste sted for metastatisk sygdom.
• Radiologiske tegn på ny og/eller progressiv parenkymal hjernemetastaser, rygmarvsmetastaser (intramedullær) eller leptomeningeal sygdom (LMD) ved magnetisk resonans (MR) billeddannelse af hjernen og/eller rygsøjlen, eller CSF-cytologiske tegn på ny LMD.
• Forventet levetid på >12 uger.
• ECOG-ydelse på 0 til 2
• Ikke-eskalerende kortikosteroiddosis (ikke over 16 mg dagligt dexamethason oralt) i ≥ 5 dage.

• Tidligere terapi:

  • Ingen grænser for tidligere behandlinger med sidste anti-cancerbehandling ≥ 2 uger efter påbegyndelse af protokolbaseret behandling, forudsat at alle toksiciteter (bortset fra alopeci) er forsvundet til ≤grad 1 eller baseline. For lapatinib og IV trastuzumab og/eller pertuzumab kræves ingen udvaskning.
  • Patienter med tidligere strålebehandling af hele hjernen (WBRT) eller stereotaktisk strålekirurgi (SRS) er kvalificerede, forudsat at der er nye læsioner, der ikke tidligere er behandlet med SRS, og at der er gået ≥4 uger siden strålingen
  • Patienter med tidligere kranieoperationer er berettigede, forudsat at der er tegn på resterende sygdom og/eller progression af sygdommen, og at der er gået ≥4 uger siden operationen.
  • Forudgående hormonbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom er tilladt og kan fortsættes. Hvis everolimus anvendes i kombination med hormonbehandling, skal everolimus seponeres, men hormonbehandlingen kan fortsættes.
  • Fortsættelse af intravenøs (IV) trastuzumab er tilladt for de patienter, der allerede er i IV-trastuzumab-behandling. Patienter, der tidligere er behandlet med intrathecal (IT) trastuzumab, er tilladt, hvis der er tegn på progression som bestemt af den behandlende læge, og den sidste administrerede dosis er ≥ 4 uger.
  • Forudgående capecitabinbehandling er tilladt, forudsat at der er gået ≥6 måneder siden sidste dosis capecitabin.
• Hjerteudstødningsfraktion ved eller over den nedre normalgrænse målt ved multigated radionuklid angiografi (MUGA) scanninger eller ekkokardiogram dokumenteret ≤ 3 måneder før registrering.

• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet ved følgende:

  • Granulocyttal ≥ 1.000/μL for lapatinib og > 1.500/uL for capecitabin, blodpladetal ≥ 100.000/μL og hæmoglobin ≥ 8 g/dL
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 mg/dL; ASAT, ALAT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN undtagen: Patienter med levermetastaser: ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN; patienter med lever- og/eller knoglemetastaser: alkalisk fosfatase ≤ 5 × ULN og patienter med Gilberts sygdom: serumbilirubin < 5 mg/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance på ≥ 60 ml/min baseret på en 24-timers urinopsamling
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 14 dage før tilmelding. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention før tilmelding og i løbet af studiedeltagelsen.
• Patienter skal kunne sluge og beholde oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

• Kontraindikationer eller historie med allergisk reaktion over for lapatinib eller capecitabin, kendt dihydropyrimidindehydrogenase-mangel eller kendt overfølsomhed af 5-fluorouracil.
• Kraniotomi eller enhver anden større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter tilmelding.
• Alvorlige, ikke-helende sår, infektion, sår, knoglebrud eller ukontrollerede anfald
• Betydelig gastrointestinal lidelse med diarré som hovedsymptom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa) eller grad ≥ 2 diarré af enhver ætiologi ved baseline. Aktiv hepatobiliær sygdom med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller stabil kronisk leversygdom som bestemt af investigators vurdering.

• Væsentlige medicinske komorbiditeter som beskrevet nedenfor:

  • Hjertesygdom:
  • Kongestiv hjertesvigt >klasse II New York Heart Association (NYHA) eller
  • Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), eller nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder), eller myokardieinfarkt inden for de 6 måneder før indskrivning, eller
  • Hjerteventrikulære arytmier, der kræver antiarytmisk behandling.
  • Kendt historie med QTc-forlængelse eller Torsades de Pointes
• Grad 3 hypertension (SBP ≥ 160 mm Hg og/eller DBP ≥ 100 mm Hg trods maksimal medicinsk behandling)
• Trombotiske, emboliske, venøse eller arterielle hændelser, såsom en cerebrovaskulær ulykke, inklusive forbigående iskæmiske anfald inden for de seneste 6 måneder.
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller kronisk hepatitis B eller C
• Tidligere eller samtidig kræft, der er forskellig i primært sted eller histologi fra brystkræft inden for 5 år før indskrivning UNDTAGET livmoderhalskræft in situ, behandlede ikke-melanom hudcancer, overfladiske blæretumorer [Ta og Tis].

• Samtidig medicinering:

  • Rivaroxaban og vitamin-K-antagonister (f.eks. warfarin), men enoxaparin er tilladt.
  • Ingen samtidig brug af stærk CYP3A4-hæmmer (f.eks. ketoconazol, voriconazol, grapefrugt) eller induktorer (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon [Hypericum perforatum], dexamethason større end daglig dosis, eller rifampin større dosis end 16 mg dagligt. rifampicin] og/eller rifabutin). 2 ugers udvaskningsperiode før tilmelding er påkrævet, hvis nogen af ​​stærke inducere eller inhibitorer anvendes (bortset fra dexamethason, skal dosis være 16 mg eller mindre dagligt). (Bilag H)
  • Brug af samtidig cytokrom P450 enzym-inducerende antiepileptika (såsom phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital) er ikke tilladt. (Anti-epileptisk levetiracetam er tilladt).
• Samtidig kræftbehandling (kemoterapi, hormonbehandling, strålebehandling, kirurgi, immunterapi, tumorembolisering eller biologisk terapi inklusive pertuzumab, men undtagen IV trastuzumab eller hormonbehandling, hvis patienten allerede er i behandling med et af de to midler).
• Brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før indskrivning.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• Manglende evne til at overholde protokol og/eller ikke villig eller ikke tilgængelig for opfølgende vurderinger eller enhver tilstand, som efter investigators mening gør patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelsen.