Прерывистый прием высоких доз лапатиниба в тандеме с капецитабином при гиперэкспрессированном/амплифицированном метастатическом раке молочной железы с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС)

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет
• Гистологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома молочной железы либо с инвазивной первичной опухолью, либо с метастатической тканью. Подтверждение статуса HER2+ по данным иммуногистохимии (ИГХ) с оценкой 3+ или, если 2+, с подтверждающей флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH) отношением ≥ 2.0
• Ранее получал трастузумаб или химиотерапию по поводу метастатического рака молочной железы, за исключением случаев, когда у пациента ЦНС является единственным местом метастатического заболевания.
• Рентгенологические признаки новых и/или прогрессирующих паренхиматозных метастазов в головной мозг, метастазов в спинной мозг (интрамедуллярных) или лептоменингеального заболевания (ЛМД) с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного и/или позвоночника или цитологического исследования спинномозговой жидкости, свидетельствующие о новом ЛМД.
• Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
• ECOG Производительность от 0 до 2
• Доза кортикостероидов без повышения (не более 16 мг дексаметазона в день перорально) в течение ≥ 5 дней.

• Предшествующая терапия:

  • Нет ограничений на предыдущую терапию с последним противораковым лечением ≥ 2 недель с начала терапии на основе протокола при условии, что все токсические эффекты (кроме алопеции) разрешились до ≤ степени 1 или исходного уровня. Для лапатиниба и внутривенного введения трастузумаба и/или пертузумаба промывание не требуется.
  • Пациенты, ранее перенесшие лучевую терапию всего головного мозга (WBRT) или стереотаксическую радиохирургию (SRS), имеют право на участие, при условии, что есть новые поражения, ранее не подвергавшиеся SRS, и прошло ≥4 недель после облучения.
  • Пациенты, перенесшие операцию на черепе в анамнезе, имеют право на участие, при условии, что есть признаки остаточной болезни и/или прогрессирования болезни и прошло ≥4 недель после операции.
  • Предшествующая гормональная терапия местнораспространенного или метастатического заболевания разрешена и может быть продолжена. Если эверолимус применяют в комбинации с гормональной терапией, то эверолимус необходимо отменить, но гормональную терапию можно продолжить.
  • Продолжение внутривенного (IV) трастузумаба разрешено для тех пациентов, которые уже получают внутривенную терапию трастузумабом. Пациенты, ранее получавшие интратекальное (ИТ) трастузумаб, допускаются, если есть признаки прогрессирования, установленные лечащим врачом, и последняя введенная доза составляет ≥ 4 недель.
  • Предварительная терапия капецитабином разрешена при условии, что с момента последней дозы капецитабина прошло ≥6 месяцев.
• Фракция сердечного выброса на уровне или выше нижнего предела нормы, измеренная с помощью многоканальной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиограммы, зарегистрированная ≤ 3 месяцев до регистрации.

• Адекватная функция костного мозга, печени и почек оценивается следующим образом:

  • Количество гранулоцитов ≥ 1000/мкл для лапатиниба и > 1500/мкл для капецитабина, количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл и гемоглобин ≥ 8 г/дл
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл; АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН, за исключением: пациентов с метастазами в печень: АЛТ и АСТ ≤ 5 × ВГН; пациенты с метастазами в печень и/или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН и пациенты с болезнью Жильбера: сывороточный билирубин < 5 мг/дл
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин на основе 24-часового сбора мочи
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до включения в исследование. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании.
• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.

Критерий исключения:

• Противопоказания или аллергическая реакция на лапатиниб или капецитабин в анамнезе, известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы или известная гиперчувствительность к 5-фторурацилу.
• Трепанация черепа или любая другая серьезная операция, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после зачисления.
• Серьезная незаживающая рана, инфекция, язва, перелом кости или неконтролируемые судороги
• Значительное желудочно-кишечное расстройство с диареей в качестве основного симптома (например, болезнь Крона, язвенный колит) или диарея ≥ 2 степени любой этиологии на исходном уровне. Активное заболевание гепатобилиарной системы, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя.

• Серьезные сопутствующие заболевания, как описано ниже:

  • Сердечно-сосудистые заболевания:
  • Застойная сердечная недостаточность > II класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), или впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев), или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, или
  • Сердечные желудочковые аритмии, требующие антиаритмической терапии.
  • Известная история удлинения интервала QTc или пируэтной желудочковой тахикардии.
• Артериальная гипертензия 3 степени (САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на максимальную медикаментозную терапию)
• Тромботические, эмболические, венозные или артериальные события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев.
• Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронический гепатит B или C
• Предыдущий или сопутствующий рак, который отличается по первичной локализации или гистологии от рака молочной железы в течение 5 лет до включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ рака шейки матки in situ, леченного немеланомного рака кожи, поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta и Tis].

• Параллельное лечение:

  • Ривароксабан и антагонисты витамина К (например, варфарин), но разрешен эноксапарин.
  • Не допускается одновременное использование сильного ингибитора CYP3A4 (например, кетоконазола, вориконазола, грейпфрута) или индукторов (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя продырявленного [Hypericum perforatum], дексаметазона в дозе более 16 мг в день или рифампина. рифампицин] и/или рифабутин). 2-недельный период вымывания перед включением в исследование требуется, если используется какой-либо из сильных индукторов или ингибиторов (за исключением дексаметазона, доза должна составлять 16 мг или меньше в день). (Приложение Н)
  • Одновременное применение противоэпилептических препаратов, индуцирующих фермент цитохрома Р450 (таких как фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал), не допускается. (разрешен противоэпилептический леветирацетам).
• Сопутствующая противораковая терапия (химиотерапия, гормональная терапия, лучевая терапия, хирургическое вмешательство, иммунотерапия, эмболизация опухоли или биологическая терапия, включая пертузумаб, но за исключением внутривенного введения трастузумаба или гормональной терапии, если пациент уже получает лечение одним из двух препаратов).
• Использование любого исследуемого препарата в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до регистрации.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок или любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.