Lapatinib intermittent à haute dose en tandem avec la capécitabine pour le cancer du sein métastatique HER2 surexprimé/amplifié avec métastases du système nerveux central (SNC)

Critère d'intégration:

• Âge ≥18 ans
• Adénocarcinome métastatique du sein confirmé histologiquement avec soit une tumeur primaire invasive, soit une confirmation tissulaire métastatique du statut HER2+ tel que défini par l'immunohistochimie (IHC) avec un score de 3+, ou, si 2+ avec un rapport d'hybridation in situ par fluorescence de confirmation (FISH) ≥ 2.0
• A déjà reçu du trastuzumab ou une chimiothérapie pour un cancer du sein métastatique, sauf si la patiente a le SNC comme seul site de la maladie métastatique.
• Preuve radiologique de métastases cérébrales parenchymateuses nouvelles et/ou progressives, de métastases de la moelle épinière (intramédullaire) ou d'une maladie leptoméningée (LMD) par imagerie par résonance magnétique (RM) du cerveau et/ou de la colonne vertébrale, ou preuve cytologique du LCR d'une nouvelle LMD.
• Espérance de vie > 12 semaines.
• Performance ECOG de 0 à 2
• Dose non croissante de corticostéroïdes (ne dépassant pas plus de 16 mg par jour de dexaméthasone orale) pendant ≥ 5 jours.

• Thérapie antérieure :

  • Aucune limite aux traitements antérieurs avec le dernier traitement anticancéreux ≥ 2 semaines après le début du traitement basé sur le protocole, à condition que toutes les toxicités (autres que l'alopécie) soient résolues à ≤Grade 1 ou valeur initiale. Pour le lapatinib et le trastuzumab IV et/ou le pertuzumab, aucun rinçage n'est requis.
  • Les patients ayant déjà subi une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ou une radiochirurgie stéréotaxique (SRS) sont éligibles, à condition qu'il y ait de nouvelles lésions non traitées auparavant par SRS et que ≥ 4 semaines se soient écoulées depuis la radiothérapie
  • Les patients ayant déjà subi une chirurgie crânienne sont éligibles, à condition qu'il existe des preuves de maladie résiduelle et/ou de progression de la maladie et que ≥ 4 semaines se soient écoulées depuis la chirurgie.
  • Une hormonothérapie antérieure pour une maladie localement avancée ou métastatique est autorisée et peut être poursuivie. Si l'évérolimus est utilisé en association avec une hormonothérapie, l'évérolimus doit être arrêté mais l'hormonothérapie peut être poursuivie.
  • La poursuite du trastuzumab intraveineux (IV) est autorisée pour les patients déjà sous traitement par trastuzumab IV. Les patients précédemment traités par trastuzumab intrathécal (IT) sont autorisés s'il existe des signes de progression tels que déterminés par le médecin traitant et si la dernière dose administrée remonte à ≥ 4 semaines.
  • Un traitement antérieur par la capécitabine est autorisé, à condition que ≥ 6 mois se soient écoulés depuis la dernière dose de capécitabine.
• Fraction d'éjection cardiaque égale ou supérieure à la limite inférieure de la normale, telle que mesurée par des scintigraphies d'angiographie radionucléide multigated (MUGA) ou un échocardiogramme documenté ≤ 3 mois avant l'inscription.

• Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, évaluées par les éléments suivants :

  • Nombre de granulocytes ≥ 1 000/μL pour le lapatinib et > 1 500/uL pour la capécitabine , nombre de plaquettes ≥ 100 000/μL et hémoglobine ≥ 8 g/dL
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 mg/dL ; AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN sauf pour : Patients avec métastases hépatiques : ALT et AST ≤ 5 × LSN ; patients avec métastases hépatiques et/ou osseuses : phosphatase alcaline ≤ 5 × LSN et patients atteints de la maladie de Gilbert : bilirubine sérique < 5 mg/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min sur la base d'un prélèvement d'urine sur 24 heures
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 14 jours précédant l'inscription. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'inscription et pendant toute la durée de la participation à l'étude.
• Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments par voie orale.

Critère d'exclusion:

• Contre-indications ou antécédents de réaction allergique au lapatinib ou à la capécitabine, déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase ou hypersensibilité connue au 5-fluorouracile.
• Craniotomie ou toute autre intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Plaie grave ne cicatrisant pas, infection, ulcère, fracture osseuse ou convulsions incontrôlées
• Trouble gastro-intestinal important avec diarrhée comme symptôme majeur (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse) ou diarrhée de grade ≥ 2 de toute étiologie au départ. Maladie hépatobiliaire active à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable déterminée par l'évaluation de l'investigateur.

• Comorbidités médicales importantes telles que décrites ci-dessous :

  • Maladie cardiaque:
  • Insuffisance cardiaque congestive > classe II New York Heart Association (NYHA) ou
  • Angine instable (symptômes angineux au repos), ou angine de poitrine d'apparition récente (commencée au cours des 3 derniers mois), ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription, ou
  • Arythmies ventriculaires cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique.
  • Antécédents connus d'allongement du QTc ou Torsades de Pointes
• Hypertension de grade 3 (PAS ≥ 160 mm Hg et/ou PAD ≥ 100 mm Hg malgré un traitement médical maximal)
• Événements thrombotiques, emboliques, veineux ou artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral, y compris des accidents ischémiques transitoires au cours des 6 derniers mois.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite chronique B ou C
• Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer du sein dans les 5 ans précédant l'inscription SAUF cancer du col de l'utérus in situ, cancers de la peau non mélanomes traités, tumeurs superficielles de la vessie [Ta et Tis].

• Médicaments concomitants :

  • Rivaroxaban et antagonistes de la vitamine K (p. ex. warfarine), mais l'énoxaparine est autorisée.
  • Aucune utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. rifampicine], et/ou rifabutine). Période de sevrage de 2 semaines avant l'inscription requise si l'un des inducteurs ou inhibiteurs puissants est utilisé (à l'exception de la dexaméthasone, la dose doit être de 16 mg ou moins par jour). (Annexe H)
  • L'utilisation simultanée de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques du cytochrome P450 (tels que la phénytoïne, la carbamazépine ou le phénobarbital) n'est pas autorisée. (Le lévétiracétam anti-épileptique est autorisé).
• Thérapie anticancéreuse concomitante (chimiothérapie, hormonothérapie, radiothérapie, chirurgie, immunothérapie, embolisation tumorale ou thérapie biologique incluant le pertuzumab, mais à l'exception du trastuzumab IV ou de l'hormonothérapie, si le patient est déjà traité avec l'un des deux agents.)
• Utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant l'inscription.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou non disponible pour les évaluations de suivi ou toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, rend le patient inapte à participer à l'étude.