Przerywane podawanie lapatynibu w dużych dawkach w tandemie z kapecytabiną w leczeniu raka piersi z nadekspresją/amplifikacją HER2 z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak piersi z przerzutami z inwazyjnym guzem pierwotnym lub tkanką z przerzutami potwierdzającymi status HER2+ zdefiniowany za pomocą immunohistochemii (IHC) z wynikiem 3+ lub, jeśli 2+, ze współczynnikiem potwierdzającej fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) ≥ 2.0
• Otrzymał wcześniej trastuzumab lub chemioterapię z powodu raka piersi z przerzutami, z wyjątkiem przypadków, gdy u pacjenta jedynym miejscem przerzutów jest ośrodkowy układ nerwowy.
• Dowody radiologiczne nowych i/lub postępujących przerzutów do miąższu mózgu, przerzutów do rdzenia kręgowego (śródrdzeniowego) lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych (LMD) na podstawie obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MR) mózgu i/lub kręgosłupa lub dowód cytologii płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność nowej LMD.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni.
• Wydajność ECOG od 0 do 2
• Nierosnąca dawka kortykosteroidów (nie więcej niż 16 mg deksametazonu na dobę doustnie) przez ≥ 5 dni.

• Wcześniejsza terapia:

  • Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych terapii z ostatnim leczeniem przeciwnowotworowym ≥ 2 tygodnie od rozpoczęcia terapii opartej na protokole, pod warunkiem, że wszystkie objawy toksyczności (inne niż łysienie) ustąpiły do ​​stopnia ≤1 stopnia lub do poziomu wyjściowego. W przypadku lapatynibu i trastuzumabu podawanego dożylnie i/lub pertuzumabu nie jest wymagane wypłukiwanie.
  • Pacjenci po wcześniejszej radioterapii całego mózgu (WBRT) lub radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) kwalifikują się, pod warunkiem, że występują nowe zmiany nieleczone wcześniej SRS i minęły ≥4 tygodnie od radioterapii
  • Pacjenci po wcześniejszej operacji czaszki kwalifikują się, pod warunkiem że istnieją dowody na obecność choroby resztkowej i/lub progresję choroby oraz że od operacji upłynęły co najmniej 4 tygodnie.
  • Dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami i może być kontynuowana. Jeśli ewerolimus jest stosowany w skojarzeniu z terapią hormonalną, należy odstawić ewerolimus, ale można kontynuować terapię hormonalną.
  • Kontynuacja dożylnego (IV) leczenia trastuzumabem jest dozwolona u pacjentów już leczonych trastuzumabem IV. Pacjenci wcześniej leczeni trastuzumabem dokanałowym (IT) są dopuszczeni, jeśli istnieją dowody na progresję choroby w ocenie lekarza prowadzącego, a ostatnia dawka została podana ≥ 4 tygodnie.
  • Dozwolona jest wcześniejsza terapia kapecytabiną, pod warunkiem, że od ostatniej dawki kapecytabiny minęło ≥6 miesięcy.
• Frakcja wyrzutowa serca na poziomie lub powyżej dolnej granicy normy, mierzona za pomocą wielobramkowej angiografii radionuklidowej (MUGA) lub echokardiogramu udokumentowana ≤ 3 miesiące przed rejestracją.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana na podstawie następujących kryteriów:

  • Liczba granulocytów ≥ 1000/μl dla lapatynibu i > 1500/μl dla kapecytabiny, liczba płytek krwi ≥ 100 000/μl i hemoglobina ≥ 8 g/dl
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl; AspAT, AlAT i fosfataza zasadowa ≤ 2,5 × GGN z wyjątkiem: pacjentów z przerzutami do wątroby: AlAT i AspAT ≤ 5 × GGN; pacjenci z przerzutami do wątroby i/lub kości: fosfataza zasadowa ≤ 5 × GGN i pacjenci z chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy < 5 mg/dl
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min na podstawie dobowej zbiórki moczu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 14 dni przed włączeniem. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed włączeniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu.
• Pacjenci muszą być w stanie połknąć i zatrzymać lek doustny.

Kryteria wyłączenia:

• Przeciwwskazania lub reakcja alergiczna na lapatynib lub kapecytabinę w wywiadzie, znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej lub znana nadwrażliwość na 5-fluorouracyl.
• Kraniotomia lub jakakolwiek inna poważna operacja, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od rejestracji.
• Poważna, niegojąca się rana, infekcja, wrzód, złamanie kości lub niekontrolowane drgawki
• Poważne zaburzenia żołądkowo-jelitowe z biegunką jako głównym objawem (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego) lub biegunka stopnia ≥ 2. o dowolnej etiologii na początku badania. Czynna choroba wątroby i dróg żółciowych, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby, zgodnie z oceną badacza.

• Istotne choroby współistniejące opisane poniżej:

  • Choroba serca:
  • Zastoinowa niewydolność serca >klasa II New York Heart Association (NYHA) lub
  • Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej) lub dławica piersiowa o nowym początku (rozpoczęta w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub
  • Komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego.
  • Znana historia wydłużenia odstępu QTc lub Torsades de Pointes
• Nadciśnienie 3. stopnia (SBP ≥ 160 mm Hg i/lub DBP ≥ 100 mm Hg pomimo maksymalnego leczenia farmakologicznego)
• Zdarzenia zakrzepowe, zatorowe, żylne lub tętnicze, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijające napady niedokrwienne w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C
• Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od raka piersi w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania Z WYJĄTKIEM raka szyjki macicy in situ, leczonych nieczerniakowych raków skóry, powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta i Tis].

• Leki stosowane równolegle:

  • Rywaroksaban i antagoniści witaminy K (np. warfaryna), ale enoksaparyna jest dozwolona.
  • Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, grejpfrut) lub induktorów (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca [Hypericum perforatum], deksametazon w dawce większej niż 16 mg na dobę lub ryfampicyna [ ryfampicyna] i/lub ryfabutyna). Wymagany 2-tygodniowy okres wypłukiwania przed włączeniem, jeśli zastosowano którykolwiek z silnych induktorów lub inhibitorów (z wyjątkiem deksametazonu, dawka musi wynosić 16 mg lub mniej na dobę). (Dodatek H)
  • Jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy cytochromu P450 (takich jak fenytoina, karbamazepina lub fenobarbital) jest niedozwolone. (Levetiracetam przeciwpadaczkowy jest dozwolony).
• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, hormonoterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, embolizacja guza lub terapia biologiczna, w tym pertuzumab, ale z wyjątkiem dożylnego trastuzumabu lub terapii hormonalnej, jeśli pacjent jest już leczony jednym z tych dwóch leków).
• Stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, poprzedzających rejestrację.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Niezdolność do przestrzegania protokołu i/lub brak chęci lub niedostępność do dalszych ocen lub jakikolwiek stan, który w opinii badacza sprawia, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu.