Smärta i neuropati studie (PINS)

Mycket lite är för närvarande känt om varför vissa patienter med perifer neuropati utvecklar neuropatisk smärta, medan andra inte gör det. Det förväntas att denna studie kommer att börja identifiera egenskaper hos den perifera neuropatin, vilka är och inte är förknippade med utvecklingen och intensiteten av neuropatisk smärta och därför börja belysa faktorer som ligger bakom smärtan. Vi kommer också att jämföra fynd i neuropatier som härrör från olika etiologier inklusive diabetes, HIV och idiopatiska axonala neuropatier för att undersöka om det finns skillnader i smärtsymptomatologi, NCS, QST, mönster av framkallad hjärnaktivitet och småfiberdysfunktion i dessa olika sammanhang.

Vi skulle vilja svara på följande fråga:

"Hos patienter som lider av perifer neuropati, vad är sambanden mellan smärtsymptomatologi och perifer sensorisk dysfunktion, intraepidermal nervfiberdensitet (IENFD) och psykologisk och dygnsrytmkomorbiditet såväl som i vardaglig funktionalitet?

1.2.1 Kvantitativ sensorisk testning (QST) och neuropatisk smärta.

Nervledningsstudier (NCS) bedömer huvudsakligen storfiberfunktion och är faktiskt ofta normala i samband med småfiberneuropati. Vi föreslår att bedöma användbarheten av två relativt icke-invasiva verktyg, som rutinmässigt används, både i vår praktik och på andra ställen, för att bedöma dysfunktion av små fibrer: kvantitativ sensorisk testning (QST) och intraepidermal nervfiberdensitet (IENFD). Det har gjorts studier som undersökt båda dessa i samband med neuropati, men det exakta förhållandet mellan dessa åtgärder och avvikelser till smärta, livskvalitet och psykologiskt tillstånd är i stort sett okänt.

QST är en metod för att exakt bestämma sensoriska trösklar i mänsklig hud och är särskilt användbar för att bestämma dysfunktion i de nociceptiva nervfibrerna med mindre diameter, även om den exakta användbarheten av QST i rutinmässig klinisk neuropatisk smärtbehandling kanske kräver ytterligare utvärdering. Det finns också ett ökande intresse för att använda QST i kombination med bedömning av smärtdeskriptorer för att ge insikter i de underliggande patofysiologiska mekanismerna för kronisk smärta. Till exempel indikerar närvaron av borstframkallad dynamisk allodyni sensibilisering på ryggradsnivå. Även om QST används allmänt som ett bedömningsverktyg för småfiberfunktion och sensorisk fenotyp vid neuropatier associerade med smärta, har ofta bara vissa individuella komponenter mätts (t. termiska och vibrationströsklar i motsats till hela batteriet av tester som krävs för att ge den fullständiga sensoriska bedömningen). Tidigare studier har också föreslagit att patienter med smärtsam neuropati också kan uppvisa hyperalgesi mot mekaniska och termiska suprathreshold-stimuli, men dessa studier har innehållit ett relativt litet antal försökspersoner. Vi kommer därför att ytterligare karakterisera detta fenomen genom att utföra ytterligare övertröskelmekaniska och termiska stimuli enligt en metod som tidigare beskrivits, utöver det vanliga tyska Neuropathic Pain Network QST-protokollet, och vi kommer även att inkludera variationer i omgivningstemperatur (i intervallet 10 till 35 °C) för att bedöma om egenskaper relaterade till sensoriska tester så småningom förändras.

1.2.2 Intra-epidermal nervfiberdensitet (IENFD) och neuropatisk smärta.

Mätning av IENFD är en relativt enkel analys som kan utföras i relativt ofarliga 3 mm stansbiopsier av hud, en rutinmässig dermatologisk undersökning. Dess användbarhet vid bedömning av småfiberfunktion vid perifera neuropatier är tydlig. Perifera neuropatier av olika etiologier är förknippade med minskad epidermal innervationstäthet, men det exakta förhållandet mellan denna minskning och smärta och samsjukligheter kräver korrekt utvärdering. Rester av hudvävnad kommer att lagras i enlighet med The Human Tissue Act, för vidare biokemisk analys.

1.2.3 Nervledningsstudier Axonreflex och neuropatisk smärta Karakteristiskt är att olika typer av perifer neuropati uppvisar mönster av demyelinisering eller axonopati i stora fibrer. Skälet för proceduren i denna studie är att kassera andra patologier som kan utgöra den huvudsakliga etiologin som orsakar smärta i samband med en perifer neuropati. Guillain-Barres syndrom, kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati, vaskulitiska neuropatier och andra kan förklara både neuropati och smärta vilket gör att vi kan göra provet mer homogent. Nervledningsstudier är vanligtvis säkra procedurer där axonets skadestånd och dess myelinskida testas med hjälp av externa elektriska stimuli. Som en del av protokollet har vi dessa tester. Som en del av studien kommer inte heller Elektromyografi (EMG) att ingå.

Om NCS har utförts som en del av patientens rutinmässiga medicinska vård kommer dessa resultat att registreras.

Som ett ytterligare sätt att bedöma den fysiologiska integriteten hos C-fibrer hos patienter som lider av karpaltunnelsyndrom kommer vi att framkalla en axonreflex. Denna reflex involverar transkutan applicering av medel som histamin via jontofores (elektrisk ström). Histaminet kommer att stimulera de perifera nervändarna av C-fibrerna med liten diameter. Deras stimulering inducerar en vasodilatation, vilket är synligt som en flare respons av huden. Utvärderingen av omfattningen av flareresponsen används som en indikation på integriteten hos C-fiberpopulationen med liten diameter.

1.2.4 Psykologisk komorbiditet, livskvalitet och neuropatisk smärta

Även om vissa studier har undersökt aspekter av smärta i samband med perifer neuropati, går dessa inte utöver mer än enkla mätningar av smärtintensitet eller sensoriska egenskaper och det finns endast en begränsad litteratur som har utforskat interaktionerna mellan smärta, psykologisk status och kvalitet hos liv. Neuropatisk smärta i allmänhet är förknippad med flera psykologiska problem som påverkar livskvaliteten. Dessa inkluderar dygnsrytmstörningar (t.ex. sömnsvårigheter: måttlig till svår hos 60% av patienterna), brist på energi (55%), dåsighet (39%) och koncentrationssvårigheter (36%); liknande fynd har specifikt dokumenterats vid diabetisk neuropati. Svår till måttlig depression och ångest förekommer också hos cirka 30 % av patienterna med neuropatisk smärta. I allmänhet bidrar föreställningar och rädslor angående smärtan och dess konsekvenser väsentligt till att bestämma humör och beteende. Eftersom neuropatisk smärta är relativt vanlig i samband med perifer neuropati uppstår frågan om i vilken utsträckning smärta är orsaken till dessa komorbiditeter - svaret på detta är inte känt, men stora randomiserade kontrollerade studier av analgetiska ingrepp vid neuropatiska smärttillstånd indikerar att när smärtintensiteten minskar så minskar svårighetsgraden av dessa komorbiditeter. För att besvara denna fråga kommer vi först att behöva identifiera specifika verktyg för mätning av neuropatisk smärtkomorbiditet i samband med perifer neuropati. Detta är ett av syftena med detta förslag och vi kommer att utvärdera en mängd olika befintliga bedömningsverktyg. En annan fråga är att det är troligt att psykologisk komorbiditet påverkar självrapporteringen av smärtintensitet, vilket är ett vanligt primärt resultatmått i kliniska prövningar av neuropatiska smärtstillande medel.

Vi kommer att använda ett batteri av psykologiska instrument för att bestämma den psykologiska och livskvaliteten hos de personer med perifer neuropati och identifiera skillnader mellan dem som lider av neuropatisk smärta och inte.

Vi kommer också att försöka ytterligare validera ett antal screening- och bedömningsverktyg för neuropati; Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) och Utah Early Neuropathy Scale (UENS). BPNS- och UENS-verktygen har tidigare utvärderats i samband med HIV respektive diabetisk neuropati, men vår studie skulle ge ytterligare ovärderlig information i ljuset av både QST- och IENFD-fynd i samband med axonal polyneuropati till följd av olika etiologier.

1.2.4 Blodprover

Vi kommer att samla in blodprover (30ml) från varje försöksperson, som kommer att förvaras vid -80C i en låst frys. Detta tillsammans med de detaljerade fenotypdata som samlats in, kommer att informera studier som undersöker potentiella genetiska associationer i utvecklingen av neuropatisk smärta. Ett serumprov kommer också att lagras för övervägande av framtida biomarkörstudier.

1.2.5 Avbildning av mänsklig hjärnaktivitet i en undergrupp av PINS-deltagare

Tillkomsten av funktionella avbildningstekniker gjorde det möjligt för forskare att börja titta in i den mänskliga hjärnan för att observera hur smärta ser ut i hjärnan. Inledningsvis fastställde smärtavbildningsforskningen att smärta inte bearbetas av en enda hjärnregion utan i stället engagerar flera fördelade kortikala områden. Den grupp av hjärnregioner som är mest aktiva under smärta kallas vanligtvis för "smärtmatrisen". Detta inkluderar: primära och sekundära somatosensoriska cortex (SI, SII), insulära, anterior cingulate och prefrontala cortex och thalamus. Men smärta är inte enbart en sensorisk händelse utan reflekterar också hur personen känner om sin smärta. Faktorer som varierar stort över en population som minnen, känslor, patologi, genetik och kognitiva faktorer påverkar alla direkt hur en individ upplever smärta. På grund av detta ger smärtmatrisen en ofullständig bild av vad som händer i hjärnan under smärta. Smärtbildande studier har börjat validera detta perspektiv. Till exempel, Derbyshire et al. visade aktivering av de viktigaste smärtmatrisregionerna även när försökspersonerna inte hade smärta. Från en studie som tittade på kronisk smärta, Baliki et al. visade att en serie andra nyckelregioner i hjärnan var aktiva som låg utanför smärtmatrisen. Det är viktigt för hjärnavbildningsforskning att uppdatera begreppet "smärtmatris" för att ta hänsyn till dessa inkonsekvenser. Därför skulle vi i denna studie vilja se vilka delar av hjärnan som aktiveras när polyneuropatins perifera markörer riktas mot en rad skadliga och icke-skadliga stimuleringar, så att vi kan bestämma de nyckelområden i hjärnan som är involverade i smärtbehandling .