Kipu neuropatiatutkimuksessa (PINS)

Tällä hetkellä tiedetään hyvin vähän, miksi joillekin perifeeristä neuropatiaa sairastaville potilaille kehittyy neuropaattista kipua, kun taas toisille ei. On odotettavissa, että tämä tutkimus alkaa tunnistaa perifeerisen neuropatian piirteitä, jotka ovat ja eivät liity neuropaattisen kivun kehittymiseen ja voimakkuuteen, ja alkavat siksi selvittää tekijöitä, jotka ovat kivun taustalla. Vertaamme myös löydöksiä neuropatioista, jotka johtuvat erilaisista syistä, mukaan lukien diabetes, HIV ja idiopaattiset aksonaaliset neuropatiat, tutkiaksemme, onko eroja kivun oireissa, NCS:ssä, QST:ssä, herätetyssä aivotoiminnan malleissa ja pienten kuitujen toimintahäiriöissä näissä eri yhteyksissä.

Haluamme vastata seuraavaan kysymykseen:

"Mitkä ovat perifeeristä neuropatiaa sairastavien potilaiden väliset suhteet kivun oireiden ja perifeerisen sensorisen toimintahäiriön, intraepidermaalisen hermokuitutiheyden (IENFD) ja psykologisen ja vuorokausirytmin rinnakkaissairauden sekä arkitoiminnan välillä?

1.2.1 Kvantitatiivinen sensorinen testaus (QST) ja neuropaattinen kipu.

Nerve johtumistutkimukset (NCS) arvioivat pääasiassa suurten kuitujen toimintaa ja ovatkin pienten kuitujen neuropatian yhteydessä usein normaaleja. Ehdotamme kahden suhteellisen ei-invasiivisen työkalun, joita käytetään rutiininomaisesti sekä omassa käytännössämme että muualla, hyödyllisyyden arvioimiseksi pienten kuitujen toimintahäiriöiden arvioinnissa: kvantitatiivisen sensorisen testauksen (QST) ja intraepidermaalisen hermokuitutiheyden (IENFD). Näitä molempia on tutkittu neuropatian yhteydessä, mutta näiden mittausten tarkkaa yhteyttä kipuun, elämänlaatuun ja psyykkiseen tilaan ei tunneta.

QST on menetelmä ihmisen ihon aistikynnysten tarkkaan määrittämiseen, ja se on erityisen käyttökelpoinen nosiseptiivisten, halkaisijaltaan pienempien hermosäikeiden toimintahäiriöiden määrittämiseen, vaikka QST:n tarkka käyttökelpoisuus rutiininomaisessa kliinisen neuropaattisen kivun hallinnassa vaatii ehkä lisäarviointia. Kiinnostus QST:n käyttöön yhdessä kipukuvaustekijöiden arvioinnin kanssa on myös lisääntynyt, jotta saadaan käsitys kroonisen kivun taustalla olevista patofysiologisista mekanismeista. Esimerkiksi harjan aiheuttaman dynaamisen allodynian esiintyminen osoittaa herkistymistä selkärangan tasolla. Vaikka QST:tä käytetään laajalti pienten kuitujen toiminnan ja sensorisen fenotyypin arviointityökaluna kipuun liittyvissä neuropatioissa, usein vain tiettyjä yksittäisiä komponentteja on mitattu (esim. lämpö- ja tärinäkynnykset, toisin kuin koko aistinvaraisen arvioinnin edellyttämä testisarja). Aiemmat tutkimukset ovat myös ehdottaneet, että potilailla, joilla on kivulias neuropatia, voi myös esiintyä hyperalgesiaa mekaanisille ja lämpökynnyksen yläpuolella oleville ärsykkeille, mutta nämä tutkimukset ovat sisältäneet suhteellisen pienen määrän koehenkilöitä. Siksi karakterisoimme tätä ilmiötä edelleen suorittamalla ylimääräisiä ylimääräisiä mekaanisia ja lämpöärsykkeitä aiemmin kuvatun menetelmän mukaisesti saksalaisen Neuropathic Pain Networkin standardin QST-protokollan lisäksi, ja sisällytämme myös ympäristön lämpötilan vaihtelut (10-10 35 °C) sen arvioimiseksi, muuttuvatko aistinvaraiseen testaukseen liittyvät ominaisuudet lopulta.

1.2.2 Intra-epidermaalinen hermosäikeiden tiheys (IENFD) ja neuropaattinen kipu.

IENFD:n mittaaminen on suhteellisen yksinkertainen määritys, joka voidaan suorittaa suhteellisen vaarattomilla 3 mm:n biopsioilla ihosta, joka on rutiini dermatologinen tutkimus. Sen käyttökelpoisuus pienten kuitujen toiminnan arvioinnissa perifeerisissä neuropatioissa on selvä. Eri etiologiat perifeeriset neuropatiat liittyvät epidermaalisen hermotuksen vähentymiseen, mutta tämän vähenemisen tarkka suhde kipuun ja kivun rinnakkaissairauksiin vaatii asianmukaista arviointia. Jäljelle jäänyt ihokudos säilytetään ihmiskudoslain mukaisesti biokemiallista lisäanalyysiä varten.

1.2.3 Hermojohtavuustutkimukset Aksonirefleksi ja neuropaattinen kipu Erityyppisille perifeerisille neuropatioille on tyypillistä demyelinaatio- tai aksonopatiakuvioita suurissa kuiduissa. Menettelyn perusteena tässä tutkimuksessa on hylätä muut sairaudet, jotka voivat olla pääasiallinen etiologia, joka aiheuttaa kipua perifeerisen neuropatian yhteydessä. Guillain-Barren oireyhtymä, krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyradikuloneuropatia, vaskuliittiset neuropatiat ja muut voivat selittää sekä neuropatiaa että kipua, mikä antaa meille mahdollisuuden tehdä näytteestä homogeenisemman. Hermoston johtumistutkimukset ovat yleensä turvallisia toimenpiteitä, joissa aksonin ja sen myeliinivaipan kuntoa testataan käyttämällä ulkoisia sähköisiä ärsykkeitä. Nämä testit ovat osa protokollaa. Osana tutkimusta ei sisällytetä myöskään elektromyografiaa (EMG).

Jos NCS on suoritettu osana potilaiden rutiinihoitoa, nämä tulokset kirjataan.

Lisäkeinona C-kuitujen fysiologisen eheyden arvioimiseksi potilailla, jotka kärsivät rannekanavaoireyhtymästä, saamme aikaan aksonirefleksin. Tämä refleksi sisältää aineiden, kuten histamiinin, transkutaanisen käytön iontoforeesin (sähkövirran) kautta. Histamiini stimuloi halkaisijaltaan pienten C-kuitujen ääreishermopäätteitä. Niiden stimulaatio indusoi vasodilataatiota, joka näkyy ihon leikkauksena. Leikkausvasteen laajuuden arviointia käytetään osoituksena halkaisijaltaan pienen C-kuitupopulaation eheydestä.

1.2.4 Psykologiset samanaikaiset sairaudet, elämänlaatu ja neuropaattinen kipu

Vaikka joissakin tutkimuksissa on tutkittu kivun näkökohtia perifeerisen neuropatian yhteydessä, ne eivät mene pidemmälle kuin pelkkä kivun voimakkuuden tai sensoristen ominaisuuksien mittaaminen, ja on vain rajoitettu määrä kirjallisuutta, joka on tutkinut kivun, psykologisen tilan ja kivun laadun välisiä vuorovaikutuksia. elämää. Neuropaattiseen kipuun liittyy yleensä useita psykologisia ongelmia, jotka vaikuttavat elämänlaatuun. Näitä ovat vuorokausirytmihäiriöt (esim. univaikeudet: kohtalainen tai vaikea 60 %:lla potilaista, energian puute (55 %), uneliaisuus (39 %) ja keskittymisvaikeudet (36 %); samanlaisia ​​löydöksiä on erityisesti dokumentoitu diabeettisessa neuropatiassa. Vaikeaa tai kohtalaista masennusta ja ahdistusta esiintyy myös noin 30 %:lla neuropaattisia kipupotilaista. Yleensä kipuun ja sen seurauksiin liittyvät uskomukset ja pelot vaikuttavat olennaisesti mielialan ja käytöksen määräämiseen. Koska neuropaattinen kipu on suhteellisen yleistä perifeerisen neuropatian yhteydessä, herää kysymys, missä määrin kipu on näiden samanaikaisten sairauksien aiheuttaja - vastausta tähän ei tiedetä, mutta suuret satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset analgeettisista interventioista neuropaattisten kiputilojen yhteydessä osoittavat. että kun kivun voimakkuus vähenee, vähenee myös näiden rinnakkaissairauksien vakavuus. Jotta voimme vastata tähän kysymykseen, meidän on ensin tunnistettava erityiset työkalut neuropaattisen kivun samanaikaisen sairauden mittaamiseen perifeerisen neuropatian yhteydessä. Tämä on yksi tämän ehdotuksen tavoitteista, ja aiomme arvioida useita olemassa olevia arviointityökaluja. Toinen ongelma on se, että on todennäköistä, että psykologinen rinnakkaissairaus vaikuttaa kivun voimakkuuden omaan raportointiin, mikä on tavallinen ensisijainen tulosmitta neuropaattisia kipua lievittäviä aineita koskevissa kliinisissä tutkimuksissa.

Käytämme useita psykologisia instrumentteja määrittääksemme perifeeristä neuropatiaa sairastavien henkilöiden psykologisen ja elämänlaadun ja tunnistaaksemme erot niiden välillä, jotka kärsivät ja eivät kärsi neuropaattisesta kivusta.

Pyrimme myös validoimaan edelleen useita neuropatian seulonta- ja arviointityökaluja; Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) ja Utah Early Neuropathy Scale (UENS). BPNS- ja UENS-työkalut on arvioitu aiemmin HIV:n ja diabeettisen neuropatian yhteydessä, mutta tutkimuksemme antaisi arvokasta lisätietoa sekä QST- että IENFD-löydösten valossa erilaisista syistä johtuvan aksonaalisen polyneuropatian yhteydessä.

1.2.4 Verinäytteet

Otamme jokaiselta koehenkilöltä verinäytteitä (30ml), jotka säilytetään -80C:ssa lukitussa pakastimessa. Tämä yhdistettynä kerättyihin yksityiskohtaisiin fenotyyppitietoihin antaa tietoa tutkimuksista, joissa tutkitaan mahdollisia geneettisiä assosiaatioita neuropaattisen kivun kehittymisessä. Seeruminäyte säilytetään myös tulevia biomarkkeritutkimuksia varten.

1.2.5 Ihmisaivojen toiminnan kuvaaminen PINS-osallistujien alajoukossa

Funktionaalisten kuvantamistekniikoiden tulo antoi tutkijoille mahdollisuuden alkaa tutkia ihmisen aivoja tarkkaillakseen, miltä kipu näyttää aivoissa. Aluksi kivunkuvaustutkimuksessa todettiin, että kipua ei prosessoi yksi aivoalue, vaan se kohdistuu useisiin hajaantuneisiin aivokuoren alueisiin. Ryhmää aivoalueita, jotka ovat aktiivisimpia kivun aikana, kutsutaan yleisesti "kipumatriisiksi". Tämä sisältää: primaariset ja sekundaariset somatosensoriset aivokuoret (SI, SII), insulaariset, anterioriset singulaatit ja prefrontaaliset aivokuoret ja talamus. Kipu ei kuitenkaan ole pelkästään aistinvarainen tapahtuma, vaan se heijastaa myös sitä, kuinka henkilö tuntee kipunsa. Tekijät, jotka vaihtelevat suuresti eri väestöryhmissä, kuten muistot, tunteet, patologia, genetiikka ja kognitiiviset tekijät, vaikuttavat kaikki suoraan siihen, miten yksilö kokee kipua. Tämän vuoksi kipumatriisi tarjoaa epätäydellisen kuvan siitä, mitä aivoissa tapahtuu kivun aikana. Kipukuvaustutkimukset ovat alkaneet vahvistaa tätä näkökulmaa. Esimerkiksi Derbyshire et ai. osoitti avainkipumatriisin alueiden aktivoitumista, vaikka kohteilla ei ollut kipua. Kroonisista kivuista kärsiviä tutkivassa tutkimuksessa Baliki et al. osoitti, että sarja muita avainalueita oli aktiivisia, jotka olivat kipumatriisin ulkopuolella. Aivojen kuvantamistutkimuksessa on välttämätöntä päivittää "kipumatriisin" käsite näiden epäjohdonmukaisuuksien huomioon ottamiseksi. Siksi tässä tutkimuksessa haluaisimme nähdä, mitkä aivojen alueet aktivoituvat, kun polyneuropatian perifeeriset markkerit kohdistuvat erilaisiin haitallisiin ja ei-haitallisiin stimulaatioihin, jotta voimme määrittää kivun käsittelyyn osallistuvat keskeiset aivoalueet. .