Studie bolesti při neuropatii (PINS)

V současnosti je velmi málo známo o tom, proč se u některých pacientů s periferní neuropatií rozvine neuropatická bolest, zatímco u jiných nikoli. Očekává se, že tato studie začne identifikovat rysy periferní neuropatie, které jsou a nejsou spojeny s rozvojem a intenzitou neuropatické bolesti, a proto začnou objasňovat faktory, které jsou základem bolesti. Budeme také porovnávat nálezy u neuropatií vyplývajících z různých etiologií včetně diabetu, HIV a idiopatických axonálních neuropatií, abychom prozkoumali, zda existují rozdíly v symptomatologii bolesti, NCS, QST, vzorcích evokované mozkové aktivity a dysfunkce malých vláken v těchto různých kontextech.

Rádi bychom odpověděli na následující otázku:

„Jaké jsou u pacientů trpících periferní neuropatií vztahy mezi symptomatologií bolesti a periferní senzorickou dysfunkcí, hustotou intraepidermálních nervových vláken (IENFD) a komorbiditou psychologického a cirkadiánního rytmu a také každodenní funkčností?

1.2.1 Kvantitativní senzorické testování (QST) a neuropatická bolest.

Studie nervového vedení (NCS) převážně hodnotí funkci velkých vláken a skutečně v kontextu neuropatie malých vláken jsou často normální. Navrhujeme posoudit použitelnost dvou relativně neinvazivních nástrojů, které se rutinně používají jak v naší praxi, tak jinde, k posouzení dysfunkce malých vláken: kvantitativní senzorické testování (QST) a hustota intraepidermálních nervových vláken (IENFD). Byly provedeny studie zkoumající obojí v kontextu neuropatie, ale přesný vztah těchto opatření k abnormalitám bolesti, kvalitě života a psychickému stavu je z velké části neznámý.

QST je metoda pro přesné stanovení senzorických prahů v lidské kůži a je zvláště užitečná pro stanovení dysfunkce v nociceptivních nervových vláknech o menším průměru, i když přesná užitečnost QST v rutinním klinickém zvládání neuropatické bolesti možná vyžaduje nějaké další hodnocení. Roste také zájem o použití QST v kombinaci s hodnocením deskriptorů bolesti, aby bylo možné nahlédnout do základních patofyziologických mechanismů chronické bolesti. Například přítomnost dynamické alodynie vyvolané kartáčkem indikuje senzibilizaci na úrovni páteře. Ačkoli je QST široce používán jako nástroj pro hodnocení funkce malých vláken a senzorického fenotypu u neuropatií spojených s bolestí, často byly měřeny pouze určité jednotlivé složky (např. teplotní a vibrační prahové hodnoty na rozdíl od úplného souboru testů požadovaných k úplnému senzorickému posouzení). Předchozí studie také naznačovaly, že pacienti s bolestivou neuropatií mohou také vykazovat hyperalgezii na mechanické a tepelné nadprahové podněty, nicméně tyto studie zahrnovaly relativně malý počet subjektů. Tento jev proto dále charakterizujeme prováděním dalších nadprahových mechanických a tepelných podnětů podle výše popsané metody vedle standardního německého protokolu Neuropathic Pain Network QST a také zahrneme variace okolní teploty (v rozmezí 10 až 35 °C) k posouzení, zda se vlastnosti související se senzorickým testováním případně změní.

1.2.2 Hustota intraepidermálních nervových vláken (IENFD) a neuropatická bolest.

Měření IENFD je relativně jednoduchý test, který lze provádět v relativně neškodných 3mm biopsiích kůže, což je rutinní dermatologické vyšetření. Jeho užitečnost při hodnocení funkce malých vláken u periferních neuropatií je jasná. Periferní neuropatie různých etiologií jsou spojeny se sníženou hustotou epidermální inervace, avšak přesný vztah tohoto snížení k bolesti a komorbiditám bolesti vyžaduje řádné vyhodnocení. Zbytková kožní tkáň bude uložena v souladu se zákonem o lidských tkáních pro další biochemickou analýzu.

1.2.3 Studie nervového vedení Axonový reflex a neuropatická bolest Je charakteristické, že různé typy periferní neuropatie vykazují vzory demyelinizace nebo axonopatie ve velkých vláknech. Důvodem pro postup v této studii je vyřazení jiných patologií, které mohou být hlavní etiologií způsobující bolest v kontextu periferní neuropatie. Syndrom Guillain-Barre, chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie, vaskulitické neuropatie a další mohou být příčinou neuropatie i bolesti, což nám umožňuje učinit vzorek homogennější. Studie nervového vedení jsou obvykle bezpečné postupy, při kterých se testuje poškození axonu a jeho myelinového obalu pomocí vnějších elektrických stimulů. Tyto testy máme jako součást protokolu. Součástí studia nebude ani elektromyografie (EMG).

Pokud byla NCS provedena jako součást rutinní lékařské péče o pacienty, budou tyto výsledky zaznamenány.

Jako další prostředek k posouzení fyziologické integrity C vláken u pacientů trpících syndromem karpálního tunelu vyvoláme axonový reflex. Tento reflex zahrnuje transkutánní aplikaci látek, jako je histamin, prostřednictvím iontoforézy (elektrický proud). Histamin bude stimulovat periferní nervová zakončení C vláken o malém průměru. Jejich stimulace vyvolává vazodilataci, která je viditelná jako reakce vzplanutí kůže. Vyhodnocení rozsahu odezvy vzplanutí se používá jako indikace integrity populace C vláken o malém průměru.

1.2.4 Psychologická komorbidita, kvalita života a neuropatická bolest

I když některé studie zkoumaly aspekty bolesti v kontextu periferní neuropatie, nepřekračují více než pouhé měření intenzity bolesti nebo senzorických charakteristik a existuje pouze omezená literatura, která zkoumala interakce mezi bolestí, psychologickým stavem a kvalitou život. Neuropatická bolest je obecně spojena s mnoha psychickými problémy, které ovlivňují kvalitu života. Patří mezi ně poruchy cirkadiánního rytmu (např. potíže se spánkem: střední až těžké u 60 % pacientů, nedostatek energie (55 %), ospalost (39 %) a potíže s koncentrací (36 %); podobné nálezy byly specificky dokumentovány u diabetické neuropatie. Těžká až středně těžká deprese a úzkost se také vyskytuje u asi 30 % pacientů s neuropatickou bolestí. Obecně platí, že přesvědčení a obavy týkající se bolesti a jejích důsledků významně přispívají k určování nálady a chování. Vzhledem k tomu, že neuropatická bolest je v kontextu periferní neuropatie relativně častá, vyvstává otázka, do jaké míry je bolest hnací silou těchto komorbidit – odpověď na to není známa, ale velké randomizované kontrolované studie analgetických intervencí u neuropatických bolestivých stavů naznačují že se snížením intenzity bolesti se snižuje i závažnost těchto komorbidit. Abychom na tuto otázku odpověděli, budeme muset nejprve identifikovat specifické nástroje pro měření komorbidity neuropatické bolesti v kontextu periferní neuropatie, což je jeden z cílů tohoto návrhu a vyhodnotíme různé stávající nástroje hodnocení. Dalším problémem je, že je pravděpodobné, že psychologická komorbidita ovlivňuje samohlášení intenzity bolesti, což je obvyklé primární měřítko výsledku v klinických studiích s analgetiky neuropatické bolesti.

Použijeme baterii psychologických nástrojů k určení psychologie a kvality života u subjektů s periferní neuropatií a identifikujeme rozdíly mezi těmi, kteří neuropatickou bolestí trpí a netrpí.

Pokusíme se také dále ověřit řadu nástrojů pro screening a hodnocení neuropatie; Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) a Utah Early Neuropathy Scale (UENS). Nástroje BPNS a UENS byly již dříve hodnoceny v kontextu HIV a diabetické neuropatie, nicméně naše studie by poskytla další neocenitelné informace ve světle nálezů QST i IENFD v kontextu axonální polyneuropatie vyplývající z různých etiologií.

1.2.4 Vzorky krve

Od každého subjektu odebereme vzorky krve (30ml), které budou skladovány při -80C v uzamčeném mrazáku. To spolu s podrobnými shromážděnými fenotypovými údaji poskytne informace pro studie zkoumající potenciální genetické asociace ve vývoji neuropatické bolesti. Vzorek séra bude také uložen pro zvážení budoucích studií biomarkerů.

1.2.5 Zobrazení aktivity lidského mozku v podskupině účastníků PINS

Příchod funkčních zobrazovacích technik umožnil výzkumníkům začít se dívat do lidského mozku a pozorovat, jak vypadá bolest v mozku. Zpočátku výzkum zobrazování bolesti zjistil, že bolest není zpracovávána jedinou oblastí mozku, ale místo toho zasahuje do několika distribuovaných kortikálních oblastí. Skupina oblastí mozku, které jsou nejaktivnější během bolesti, se běžně označuje jako „matice bolesti“. To zahrnuje: primární a sekundární somatosenzorické kůry (SI, SII), insulární, přední cingulární a prefrontální kůry a thalamus. Bolest však není čistě smyslová událost, ale také odráží to, jak daná osoba svou bolest cítí. Faktory, které se v rámci populace značně liší, jako jsou vzpomínky, emoce, patologie, genetika a kognitivní faktory, všechny přímo ovlivňují to, jak jedinec prožívá bolest. Z tohoto důvodu poskytuje matrice bolesti neúplný obraz toho, co se děje v mozku během bolesti. Studie zobrazování bolesti začaly tuto perspektivu potvrzovat. Například Derbyshire et al. ukázaly aktivaci klíčových oblastí matrice bolesti, i když subjekty neměly bolest. Ze studie zaměřené na osoby trpící chronickou bolestí Baliki et al. ukázaly, že byla aktivní řada dalších klíčových oblastí mozku, které byly mimo matrici bolesti. Pro výzkum zobrazování mozku je nezbytné aktualizovat pojem „matice bolesti“, aby tyto nesrovnalosti zohlednil. Proto bychom v této studii rádi viděli, které oblasti mozku jsou aktivovány, když jsou periferní markery polyneuropatie zacíleny řadou škodlivých a neškodlivých stimulací, abychom mohli určit klíčové oblasti mozku zapojené do zpracování bolesti. .