Dolore nello studio della neuropatia (PINS)

Attualmente si sa molto poco sul motivo per cui alcuni pazienti con neuropatia periferica sviluppano dolore neuropatico, mentre altri no. Si prevede che questo studio inizierà a identificare le caratteristiche della neuropatia periferica, che sono e non sono, associate allo sviluppo e all'intensità del dolore neuropatico e quindi inizierà a chiarire i fattori che sono alla base del dolore. Confronteremo anche i risultati delle neuropatie derivanti da diverse eziologie tra cui diabete, HIV e neuropatie assonali idiopatiche al fine di indagare se ci sono differenze nella sintomatologia del dolore, NCS, QST, modelli di attività cerebrale evocata e disfunzione delle piccole fibre in questi diversi contesti.

Vorremmo rispondere alla seguente domanda:

'Nei pazienti affetti da neuropatia periferica quali sono le relazioni tra sintomatologia del dolore e disfunzione sensoriale periferica, densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) e comorbilità psicologica e del ritmo circadiano, nonché nella funzionalità quotidiana?

1.2.1 Test sensoriali quantitativi (QST) e dolore neuropatico.

Gli studi sulla conduzione nervosa (NCS) valutano prevalentemente la funzione delle grandi fibre e in effetti nel contesto della neuropatia delle piccole fibre sono spesso normali. Proponiamo di valutare l'utilità di due strumenti relativamente non invasivi, che vengono abitualmente utilizzati, sia nella nostra pratica che altrove, per valutare la disfunzione delle piccole fibre: test sensoriali quantitativi (QST) e densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD). Ci sono stati studi che hanno esaminato entrambi nel contesto della neuropatia, ma l'esatta relazione di queste misure con le anomalie, il dolore, la qualità della vita e lo stato psicologico è in gran parte sconosciuta.

QST è un metodo per determinare con precisione le soglie sensoriali nella pelle umana ed è particolarmente utile per determinare la disfunzione nelle fibre nervose nocicettive di diametro inferiore, sebbene l'utilità precisa di QST nella gestione del dolore neuropatico clinico di routine richieda forse un'ulteriore valutazione. C'è anche un crescente interesse nell'utilizzo della QST in combinazione con la valutazione dei descrittori del dolore per fornire informazioni sui meccanismi fisiopatologici alla base del dolore cronico. Ad esempio, la presenza di allodinia dinamica evocata dal pennello indica una sensibilizzazione a livello spinale. Sebbene il QST sia ampiamente utilizzato come strumento di valutazione per la funzione delle piccole fibre e il fenotipo sensoriale nelle neuropatie associate al dolore, spesso sono stati misurati solo alcuni componenti individuali (ad es. soglie termiche e di vibrazione in contrasto con l'intera batteria di test necessari per fornire la valutazione sensoriale completa). Precedenti studi hanno anche suggerito che i pazienti con neuropatia dolorosa possono anche mostrare iperalgesia a stimoli soprasoglia meccanici e termici, tuttavia questi studi hanno contenuto un numero relativamente piccolo di soggetti. Caratterizzeremo quindi ulteriormente questo fenomeno conducendo ulteriori stimoli meccanici e termici soprasoglia secondo un metodo descritto in precedenza, oltre al protocollo QST standard della German Neuropathic Pain Network, e includeremo anche le variazioni della temperatura ambiente (nell'intervallo da 10 a 35 °C) per valutare se le caratteristiche relative al test sensoriale eventualmente cambiano.

1.2.2 Densità delle fibre nervose intraepidermiche (IENFD) e dolore neuropatico.

La misurazione della IENFD è un'analisi relativamente semplice che può essere eseguita in biopsie della pelle relativamente innocue da 3 mm, un'indagine dermatologica di routine. La sua utilità nella valutazione della funzione delle piccole fibre nelle neuropatie periferiche è chiara. Le neuropatie periferiche di diverse eziologie sono associate a una ridotta densità di innervazione epidermica, tuttavia l'esatta relazione di questa riduzione con il dolore e le comorbilità del dolore richiede un'adeguata valutazione. Il tessuto cutaneo residuo verrà conservato in conformità con The Human Tissue Act, per ulteriori analisi biochimiche.

1.2.3 Studi sulla conduzione nervosa Riflesso assonale e dolore neuropatico Tipicamente, diversi tipi di neuropatia periferica presentano modelli di demielinizzazione o assonopatia nelle grandi fibre. La logica della procedura in questo studio è quella di scartare altre patologie che possono rappresentare l'eziologia principale che causa dolore nel contesto di una neuropatia periferica. La Sindrome di Guillain-Barré, la Poliradicoloneuropatia Demielinizzante Infiammatoria Cronica, le Neuropatie Vasculitiche e altre possono spiegare sia la neuropatia che il dolore permettendoci di rendere il campione più omogeneo. Gli studi sulla conduzione nervosa sono generalmente procedure sicure in cui l'indennizzo dell'assone e della sua guaina mielinica viene testato utilizzando stimoli elettrici esterni. Come parte del protocollo abbiamo questi test. Come parte dello studio, non sarà inclusa neanche l'elettromiografia (EMG).

Se la NCS è stata eseguita come parte delle cure mediche di routine del paziente, questi risultati verranno registrati.

Come ulteriore mezzo per valutare l'integrità fisiologica delle fibre C in pazienti affetti da sindrome del tunnel carpale, eliciteremo un riflesso assonale. Questo riflesso comporta l'applicazione transcutanea di agenti come l'istamina tramite ionoforesi (corrente elettrica). L'istamina stimolerà le terminazioni nervose periferiche delle fibre C di piccolo diametro. La loro stimolazione induce una vasodilatazione, che è visibile come una risposta infiammatoria della pelle. La valutazione dell'estensione della risposta al flare viene utilizzata come indicazione dell'integrità della popolazione di fibre C di piccolo diametro.

1.2.4 Comorbilità psicologica, qualità della vita e dolore neuropatico

Mentre alcuni studi hanno esaminato gli aspetti del dolore nel contesto della neuropatia periferica, questi non vanno oltre la semplice misurazione dell'intensità del dolore o delle caratteristiche sensoriali e c'è solo una letteratura limitata che ha esplorato le interazioni tra dolore, stato psicologico e qualità del vita. Il dolore neuropatico in generale è associato a molteplici problemi psicologici che incidono sulla qualità della vita. Questi includono disturbi del ritmo circadiano (ad es. disturbi del sonno: da moderati a gravi nel 60% dei pazienti), mancanza di energia (55%), sonnolenza (39%) e difficoltà di concentrazione (36%); risultati simili sono stati specificatamente documentati nella neuropatia diabetica. Depressione e ansia da gravi a moderate si verificano anche in circa il 30% dei pazienti con dolore neuropatico. In generale, le convinzioni e le paure riguardanti il ​​dolore e le sue implicazioni contribuiscono in modo sostanziale a determinare l'umore e il comportamento. Poiché il dolore neuropatico è relativamente comune nel contesto della neuropatia periferica, si pone la questione di quanto il dolore sia il motore di queste comorbilità - la risposta a questa domanda non è nota, ma ampi studi randomizzati controllati di interventi analgesici negli stati di dolore neuropatico indicano che con la riduzione dell'intensità del dolore diminuisce anche la gravità di queste comorbilità. Per rispondere a questa domanda dovremo prima identificare strumenti specifici per la misurazione della comorbilità del dolore neuropatico nel contesto della neuropatia periferica, questo è uno degli obiettivi di questa proposta e valuteremo una varietà di strumenti di valutazione esistenti. Un altro problema è che è probabile che la comorbilità psicologica influenzi l'autovalutazione dell'intensità del dolore, che è una misura di esito primario abituale negli studi clinici sugli agenti analgesici del dolore neuropatico.

Useremo una batteria di strumenti psicologici per determinare la qualità psicologica e della vita in quei soggetti con neuropatia periferica e identificare le differenze tra coloro che soffrono e non soffrono di dolore neuropatico.

Cercheremo anche di convalidare ulteriormente una serie di strumenti di screening e valutazione della neuropatia; il Brief Peripheral Neuropathy Screen (BPNS) e la Utah Early Neuropathy Scale (UENS). Gli strumenti BPNS e UENS sono stati precedentemente valutati rispettivamente nel contesto dell'HIV e della neuropatia diabetica, tuttavia il nostro studio fornirebbe ulteriori informazioni preziose alla luce dei risultati di QST e IENFD nel contesto della polineuropatia assonale derivante da diverse eziologie.

1.2.4 Campioni di sangue

Raccoglieremo campioni di sangue (30 ml) da ciascun soggetto, che verranno conservati a -80°C in un congelatore chiuso a chiave. Questo, unito ai dati dettagliati sul fenotipo raccolti, informerà gli studi che indagano sulle potenziali associazioni genetiche nello sviluppo del dolore neuropatico. Verrà inoltre conservato un campione di siero per l'esame di futuri studi sui biomarcatori.

1.2.5 Imaging dell'attività cerebrale umana in un sottoinsieme di partecipanti PINS

L'avvento delle tecniche di imaging funzionale ha permesso ai ricercatori di iniziare a guardare all'interno del cervello umano per osservare l'aspetto del dolore nel cervello. Inizialmente, la ricerca sull'imaging del dolore ha stabilito che il dolore non viene elaborato da una singola regione del cervello, ma coinvolge invece diverse aree corticali distribuite. Il gruppo di regioni del cervello che sono più attive durante il dolore è comunemente chiamato "matrice del dolore". Ciò include: cortecce somatosensoriali primarie e secondarie (SI, SII), cortecce insulare, cingolata anteriore e prefrontale e il talamo. Tuttavia, il dolore non è puramente un evento sensoriale, ma riflette anche il modo in cui la persona si sente riguardo al proprio dolore. Fattori che variano ampiamente all'interno di una popolazione come ricordi, emozioni, patologia, genetica e fattori cognitivi influenzano tutti direttamente il modo in cui un individuo sperimenta il dolore. Per questo motivo, la matrice del dolore fornisce un quadro incompleto di ciò che accade nel cervello durante il dolore. Gli studi di imaging del dolore hanno iniziato a convalidare questa prospettiva. Ad esempio, Derbyshire et al. ha mostrato l'attivazione delle regioni chiave della matrice del dolore anche quando i soggetti non soffrivano. Da uno studio su chi soffre di dolore cronico, Baliki et al. ha mostrato che erano attive una serie di altre regioni chiave del cervello che erano al di fuori della matrice del dolore. È essenziale per la ricerca sull'imaging cerebrale aggiornare la nozione di "matrice del dolore" per tenere conto di queste incoerenze. Pertanto, in questo studio vorremmo vedere quali aree del cervello vengono attivate quando i marcatori periferici della polineuropatia sono presi di mira da una gamma di stimolazioni nocive e non nocive, in modo da poter determinare le regioni chiave del cervello coinvolte nell'elaborazione del dolore .