Estudio de dolor en neuropatía (PINS)

Actualmente se sabe muy poco acerca de por qué algunos pacientes con neuropatía periférica desarrollan dolor neuropático, mientras que otros no. Se anticipa que este estudio comenzará a identificar las características de la neuropatía periférica, que están y no están asociadas con el desarrollo y la intensidad del dolor neuropático y, por lo tanto, comenzará a dilucidar los factores que subyacen al dolor. También compararemos los hallazgos en neuropatías resultantes de diversas etiologías, incluida la diabetes, el VIH y las neuropatías axonales idiopáticas para investigar si existen diferencias en la sintomatología del dolor, NCS, QST, patrones de actividad cerebral evocada y disfunción de fibras pequeñas en estos diferentes contextos.

Nos gustaría responder a la siguiente pregunta:

«En los pacientes que padecen neuropatía periférica, ¿cuáles son las relaciones entre la sintomatología del dolor y la disfunción sensorial periférica, la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD) y la comorbilidad psicológica y del ritmo circadiano, así como en la funcionalidad diaria?

1.2.1 Prueba sensorial cuantitativa (QST) y dolor neuropático.

Los estudios de conducción nerviosa (NCS, por sus siglas en inglés) evalúan predominantemente la función de las fibras grandes y, de hecho, en el contexto de la neuropatía de las fibras pequeñas, a menudo son normales. Proponemos evaluar la utilidad de dos herramientas relativamente no invasivas, que se utilizan de forma rutinaria, tanto en nuestra práctica como en otros lugares, para evaluar la disfunción de las fibras pequeñas: la prueba sensorial cuantitativa (QST) y la densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD). Se han realizado estudios que examinan ambos en el contexto de la neuropatía, pero se desconoce en gran medida la relación exacta de estas medidas con las anomalías del dolor, la calidad de vida y el estado psicológico.

QST es un método para determinar con precisión los umbrales sensoriales en la piel humana y es particularmente útil para determinar la disfunción en las fibras nerviosas nociceptivas de diámetro más pequeño, aunque la utilidad precisa de QST en el tratamiento clínico rutinario del dolor neuropático tal vez requiera una evaluación adicional. También hay un interés creciente en el uso de QST en combinación con la evaluación de los descriptores del dolor para dar una idea de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes del dolor crónico. Por ejemplo, la presencia de alodinia dinámica evocada por cepillo indica sensibilización a nivel espinal. Aunque QST se usa ampliamente como una herramienta de evaluación para la función de las fibras pequeñas y el fenotipo sensorial en las neuropatías asociadas con el dolor, a menudo solo se han medido ciertos componentes individuales (p. umbrales térmicos y de vibración en lugar de la batería completa de pruebas necesarias para dar una evaluación sensorial completa). Estudios previos también han sugerido que los pacientes con neuropatía dolorosa también pueden mostrar hiperalgesia a los estímulos supraumbral mecánicos y térmicos, sin embargo, estos estudios han incluido un número relativamente pequeño de sujetos. Por lo tanto, caracterizaremos aún más este fenómeno mediante la realización de estímulos mecánicos y térmicos supraumbral adicionales de acuerdo con un método descrito anteriormente, además del protocolo estándar QST de la Red Alemana de Dolor Neuropático, y también incluiremos variaciones en la temperatura ambiente (en el rango de 10 a 35 °C) para evaluar si las características relacionadas con la prueba sensorial eventualmente cambian.

1.2.2 Densidad de fibras nerviosas intraepidérmicas (IENFD) y dolor neuropático.

La medición de IENFD es un ensayo relativamente simple que se puede realizar en biopsias de piel con sacabocados de 3 mm relativamente inocuas, una investigación dermatológica de rutina. Su utilidad en la evaluación de la función de las fibras pequeñas en las neuropatías periféricas es clara. Las neuropatías periféricas de diversas etiologías se asocian con una densidad de inervación epidérmica reducida; sin embargo, la relación exacta de esta reducción con el dolor y las comorbilidades del dolor requiere una evaluación adecuada. El tejido cutáneo residual se almacenará de conformidad con la Ley de tejidos humanos, para su posterior análisis bioquímico.

1.2.3 Estudios de conducción nerviosa Reflejo axónico y dolor neuropático Característicamente, diferentes tipos de neuropatía periférica exhiben patrones de desmielinización o axonopatía en fibras grandes. La justificación del procedimiento en este estudio es descartar otras patologías que puedan constituir la principal etiología causante del dolor en el contexto de una neuropatía periférica. El Síndrome de Guillain-Barré, la Polirradiculoneuropatía Desmielinizante Crónica Inflamatoria, las Neuropatías Vasculíticas y otras pueden dar cuenta tanto de la neuropatía como del dolor permitiéndonos homogeneizar la muestra. Los estudios de conducción nerviosa suelen ser procedimientos seguros en los que se prueba la indemnidad del axón y su vaina de mielina mediante estímulos eléctricos externos. Como parte del protocolo tenemos estas pruebas. Como parte del estudio, tampoco se incluirá la Electromiografía (EMG).

Si la NCS se ha realizado como parte de la atención médica de rutina del paciente, se registrarán estos resultados.

Como otro medio de evaluar la integridad fisiológica de las fibras C en pacientes que padecen el síndrome del túnel carpiano, obtendremos un reflejo axónico. Este reflejo implica la aplicación transcutánea de agentes como la histamina a través de iontoforesis (corriente eléctrica). La histamina estimulará las terminaciones nerviosas periféricas de las fibras C de pequeño diámetro. Su estimulación induce una vasodilatación, que es visible como una respuesta de eritema de la piel. La evaluación de la extensión de la respuesta de la llamarada se utiliza como una indicación de la integridad de la población de fibras C de diámetro pequeño.

1.2.4 Comorbilidad psicológica, calidad de vida y dolor neuropático

Si bien algunos estudios han examinado aspectos del dolor en el contexto de la neuropatía periférica, estos no van más allá de la simple medición de la intensidad del dolor o las características sensoriales y solo hay una literatura limitada que ha explorado las interacciones entre el dolor, el estado psicológico y la calidad del dolor. vida. El dolor neuropático en general se asocia con múltiples problemas psicológicos que repercuten en la calidad de vida. Estos incluyen alteraciones del ritmo circadiano (p. dificultad para dormir: moderada a severa en el 60% de los pacientes), falta de energía (55%), somnolencia (39%) y dificultad de concentración (36%); hallazgos similares se han documentado específicamente en la neuropatía diabética. La depresión y la ansiedad severas a moderadas también ocurren en alrededor del 30% de los pacientes con dolor neuropático. En general, las creencias y los miedos sobre el dolor y sus implicaciones contribuyen sustancialmente a determinar el estado de ánimo y el comportamiento. Dado que el dolor neuropático es relativamente común en el contexto de la neuropatía periférica, surge la pregunta de hasta qué punto el dolor es el impulsor de estas comorbilidades; se desconoce la respuesta, pero grandes ensayos controlados aleatorios de intervenciones analgésicas en estados de dolor neuropático indican que a medida que se reduce la intensidad del dolor, también lo hace la gravedad de estas comorbilidades. Para responder a esta pregunta, primero necesitaremos identificar herramientas específicas para la medición de la comorbilidad del dolor neuropático en el contexto de la neuropatía periférica, este es uno de los objetivos de esta propuesta y evaluaremos una variedad de herramientas de evaluación existentes. Otro problema es que es probable que la comorbilidad psicológica influya en el autoinforme de la intensidad del dolor, que es una medida de resultado primaria habitual en los ensayos clínicos de agentes analgésicos para el dolor neuropático.

Utilizaremos una batería de instrumentos psicológicos para determinar la calidad de vida psicológica en aquellos sujetos con neuropatía periférica e identificar las diferencias entre quienes padecen y no padecen dolor neuropático.

También intentaremos validar aún más una serie de herramientas de evaluación y detección de neuropatía; la Breve Pantalla de Neuropatía Periférica (BPNS) y la Escala de Neuropatía Temprana de Utah (UENS). Las herramientas BPNS y UENS se evaluaron previamente en el contexto del VIH y la neuropatía diabética respectivamente, sin embargo, nuestro estudio proporcionaría información adicional invaluable a la luz de los hallazgos de QST e IENFD en el contexto de la polineuropatía axonal resultante de diversas etiologías.

1.2.4 Muestras de sangre

Recogeremos muestras de sangre (30ml) de cada sujeto, que se almacenarán a -80C en un congelador cerrado. Esto, junto con los datos detallados del fenotipo recopilados, informará los estudios que investigan las posibles asociaciones genéticas en el desarrollo del dolor neuropático. También se almacenará una muestra de suero para la consideración de futuros estudios de biomarcadores.

1.2.5 Obtención de imágenes de la actividad cerebral humana en un subconjunto de participantes PINS

El advenimiento de las técnicas de imágenes funcionales permitió a los investigadores comenzar a mirar dentro del cerebro humano para observar cómo se ve el dolor en el cerebro. Inicialmente, la investigación de imágenes del dolor determinó que el dolor no es procesado por una sola región del cerebro, sino que involucra varias áreas corticales distribuidas. El grupo de regiones del cerebro que están más activas durante el dolor se conoce comúnmente como la "matriz del dolor". Esto incluye: cortezas somatosensoriales primaria y secundaria (SI, SII), cortezas insular, cingulada anterior y prefrontal y el tálamo. Sin embargo, el dolor no es puramente un evento sensorial, sino que también refleja cómo se siente la persona con respecto a su dolor. Los factores que varían ampliamente entre una población, como los recuerdos, las emociones, la patología, la genética y los factores cognitivos, afectan directamente la forma en que un individuo experimenta el dolor. Debido a esto, la matriz del dolor brinda una imagen incompleta de lo que sucede en el cerebro durante el dolor. Los estudios de imágenes del dolor han comenzado a validar esta perspectiva. Por ejemplo, Derbyshire et al. mostró la activación de las regiones clave de la matriz del dolor incluso cuando los sujetos no tenían dolor. A partir de un estudio que analizó a quienes padecen dolor crónico, Baliki et al. mostró que una serie de otras regiones clave del cerebro estaban activas que estaban fuera de la matriz del dolor. Es esencial para la investigación de imágenes cerebrales actualizar la noción de "matriz del dolor" para dar cuenta de estas inconsistencias. Por lo tanto, en este estudio nos gustaría ver qué áreas del cerebro se activan cuando los marcadores periféricos de la polineuropatía son el objetivo de una variedad de estímulos nocivos y no nocivos, de modo que podamos determinar las regiones cerebrales clave involucradas en el procesamiento del dolor. .