Effekten av IV Cangrelor och oral Ticagrelor-studie

Framgången för modern behandling för St-segmenthöjning av hjärtinfarkt (STEMI) är delvis beroende av en adekvat undertryckning av blodplättaktivitet. Primär perkutan koronarintervention (PPCI) för STEMI -hantering har lett till markanta minskningar av sjuklighet och dödlighet (1, 2). Aspirin är grundpelaren anti-platelet. Den absorberas snabbt i den övre gastrointestinala (GI) -kanalen och resulterar i en mätbar hämning av blodplättfunktionen inom 60 minuter (3, 4). Tillkomsten av blodplättens P2Y12 -hämmare har lett till ytterligare förbättringar av resultat hos patienter med akuta kranskärlssyndrom (ACS) som genomgår PCI med minskade ischemiska komplikationer (5) om än med en ökning av blödningskomplikationer. Dessa medel har en synergistisk effekt på blodplättfunktionen med tillsats av klopidogrel till aspirin vilket leder till cirka 20% minskning av negativa kardiovaskulära händelser (6).

Aktivering av blodplättar leder till en konformationell förändring i ytglykoprotein IIB/IIIa -receptorn som möjliggör tvärbryggning med fibrinogen och snabb aggregering (blodplätttrombusbildning) (7, 8) under PPCI, trombusbildning och dispersion kan ha en stor inverkan på utfallet. Intravenös blodplätt IIB/IIIA -receptorantagonister såsom Abciximab visade sig ursprungligen ha en positiv inverkan på primära angioplastikresultat som ledde till en klass IIA -indikation inom European Society of Cardiology (ESC) riktlinjer för användning vid behandling av STEMI med angioplastik (9).

Eftersom oral antiplatelet -hämning har förbättrats (specifikt med tillsats av klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor) har det skett en samtidig minskning av användningen av intravenösa IIB/IIIA -medel under PCI för patienter med ACS. Detta har delvis informerats av senare studier som tyder på att tillsatsvärdet för dessa medel till dubbel anti-platelet-terapi är tveksamt (10).

Dessutom ses de extra blödningskomplikationerna av vissa för att vara överdrivna (11).

Nuvarande trevliga rekommendationer för behandling av STEMI inkluderar aspirin plus ett av P2Y12 -agenterna klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor.

Ticagrelor, ett reversibelt P2Y12 -medel (cyklopentyltriazolopyrimidin CPTP) har visat sig vara överlägsen klopidogrel hos ACS -patienter i Platon -studien (12).

I detta multicenter, randomiserade, dubbelblind studie rekryterades 18 624 patienter. 7544 patienter med STEMI tilldelades antingen ticagrelor 180 mg belastningsdos följt av 90 mg två gånger dagligen eller klopidogrel 300 mg belastningsdos följt av 75 mg dagligen i 6 till 12 månader. Efter 12 månader hade den primära slutpunkten - en sammansättning av döden från vaskulära orsaker, hjärtinfarkt eller stroke - inträffat i 9,8% av patienterna som fick ticagrelor jämfört med 11,7% av de som fick klopidogrel (riskförhållande, 0,84; 95% konfidensintervall [CI], 0,7 till 0,92; P <0,001). Fördefinierad hierarkisk testning av sekundära slutpunkter visade signifikanta skillnader i hastigheterna för andra sammansatta slutpunkter, liksom hjärtinfarkt enbart (5,8% i ticagrelor -gruppen mot 6,9% i klopidogrelgruppen, p = 0,005) och döden från vaskulära orsaker (4,0% mot 5,1%, p = 0,001) men inte STROKE (1.5% VS.3%, P = 0,2). Dödsgraden från någon orsak minskades också med ticagrelor (4,5%, mot 5,9% med klopidogrel; p <0,001) (12)

Vi använder för närvarande ticagrelor hos patienter som är inlagda med STEMI före PPCI. Nyligen publicerade data tyder emellertid på att även med detta snabbt effektiva muntliga medel är det inte fullt funktionellt vid PPCI med tanke på de korta tidslinjerna (13, 14)

Ticagrelor skiljer sig från tienopyridinklassen av antiplateletmedel (klopidogrel, prasugrel och tiklopidin) eftersom det inte existerar som ett förläkemedel och därmed inte kräver biotransformation av leverenzymer innan de blir aktiva. Ticagrelor binder också reversibelt till P2Y12 -receptorer som leder till en snabbare början och offset än klopidogrel (15).

I svarsstudien var ticagrelor-terapin dessutom associerad med enhetlig och överlägsen blodplättinhibering i både tidigare identifierade klopidogrel-svarare och icke-svarande, och den hämningen var i sin tur associerad med en extremt låg prevalens av hög behandling av blodplättar (16).

Ticagrelor har nyligen fått rekommendation i ESC-riktlinjen som ett frontlinjebehandlingsalternativ för STEMI och NSTEMI (17, 18)

Helst skulle en fullständig antiplatelet-effekt vara tydlig i början av PPCI, medan dosering av klopidogrel, prasugrel eller ticagrel vanligtvis inträffar vid tillträde till sjukhus (möjlig endast 10-20 minuter före PPCI).

Cangrelor är en adenosindifosfatanalog som reversibelt binder till och hämmar P2Y12 ADP -receptorn. Den har en halveringstid på 3 till 6 minuter och, när den ges som bolus plus infusion, hämmar snabbt och konsekvent blodplättar i hög grad, med normalisering av blodplättfunktionen inom 60 minuter efter avbrott (19).

Cangrelor [Kengrexal (EU), Kengreal (USA)] har licensierats för användning i Europa, USA och Storbritannien sedan mars 2015, juni 2015 respektive juli 2015. Med administrerat med aspirin är indikerad för minskning av trombotiska hjärt-kärlhändelser hos vuxna patienter med kranskärlssjukdom som genomgår perkutan koronarintervention (PCI) som inte har fått en oral P2Y12-hämmare före PCI-proceduren och i vilken oral terapi med P2Y12-hämmare är inte formel.

Användningen av cangrelor hos patienter som genomgår PCI har studerats i tre fas 3 -studier, cangrelor kontra standardterapi för att uppnå optimal hantering av blodplättinhibering (mästare) PCI -studie, mästerplattformstudien och mästaren Phoenix -studien (19) (20) (21). I mästaren PCI- och Champion -plattformsstudierna var Cangrelor, jämfört med oral klopidogrel inte associerad med en signifikant minskning av den primära effekten av effekten (alla orsakar död, MI eller ischemi -driven revaskularisering vid 48 timmar) men var förknippade med reduktioner i sekundära slutpunkter, inklusive hastigheten för stenttrombos, utan överskott i svårighet. I Champion-plattformsstudien fanns också en minskning av den förutbestämda sekundära slutpunkten för döden i Cangrelor Arm. Mästaren Phoenix -rättegången registrerade 11 145 patienter som genomgick PCI för SA, NSTEMI/UA eller STEMI. Patienter randomiserades till antingen IV -cangrelor följt av klopidogrel eller oral klopidogrel (300 eller 600 mg) före under eller omedelbart efter PCI. I denna studie var patienter som behandlades med det intravenösa medlet betydligt mindre benägna att uppleva en av de primära slutpunkterna (alla orsakar död, MI eller ischemi -driven revaskularisering vid 48 timmar), utan någon signifikant ökning av blödningen. Studien inkluderade 1992 patienter med STEMI, som tycktes ha en liknande fördel för SA- och NSTEMI -patienterna. För närvarande finns det inga data som jämför den relativa effekten av cangrelor med den mer potent och snabbt verkande ticagrelor hos patienter som genomgår PPCI för akut STEMI på mindre än 12 timmars varaktighet.