Studie účinku IV Cangreloru a perorálního Ticagreloru

Úspěch moderní léčby infarktu myokardu s výškou ST-segmentu (STEMI) je částečně závislý na přiměřeném potlačení aktivity destiček. Primární perkutánní koronární intervence (PPCI) pro řízení STEMI vedla k výraznému snížení morbidity a úmrtnosti (1, 2). Aspirin je hlavní anti-destiční činidlo. Rychle se absorbuje v horní části gastrointestinálního (GI) traktu a vede k měřitelné inhibici funkce destiček do 60 minut (3, 4). Příchod inhibitorů destiček P2Y12 vedl k dalšímu zlepšení výsledků u pacientů s akutními koronárními syndromy (ACS) podstupujícími PCI se sníženými ischemickými komplikacemi (5), i když při zvyšování rychlosti komplikací krvácení. Tato činidla mají synergický účinek na funkci destiček s přidáním klopidogrelu k aspirinu, což vede k přibližně 20% snížení negativních kardiovaskulárních příhod (6).

Aktivace destiček vede k konformační změně povrchového glykoproteinu IIB/IIIA receptoru, který umožňuje křížové přemostění fibrinogenem a rychlou agregací (tvorba trombu destiček) (7, 8) během PPCI, tvorba trombu a disperze může mít velký dopad na výsledek. Intravenózní destičky IIB/IIIA receptorů antagonistů receptoru, jako je Abciximab, zpočátku mělo pozitivní dopad na primární angioplastické výsledky, které vedou k indikaci IIA v rámci Evropské společnosti kardiologie (ESC) pro použití při léčbě STEMI s angioplastikou (9).

Jak se inhibice perorálních antiagresech zlepšila (konkrétně s přidáním klopidogrelu, prasugrelu nebo ticagreloru), došlo k souběžnému snížení používání intravenózních látek IIB/IIIA během PCI u pacientů s ACS. To bylo částečně informováno pozdějšími studiemi, které naznačují, že aditivní hodnota těchto látek na duální anti-destičkovou terapii je sporná (10).

Kromě toho jsou některé komplikace navíc považovány za nadměrné (11).

Současná pěkná doporučení pro léčbu STEMI zahrnují aspirin plus jeden z klopidogrelu P2Y12, prasugrel nebo ticagrelor.

Ukázalo se, že Ticagrelor, reverzibilní činidlo P2Y12 (cyklopentyltriazolopyrimidin CPTP), je lepší než klopidogrel u pacientů s ACS v Platónové studii (12).

V této multicentrické, randomizované, dvojitě slepé studii bylo přijato 18 624 pacientů. 7544 pacientů s STEMI bylo přiděleno na dávku zatížení Ticagrelor 180 mg následované 90 mg dvakrát denně nebo clopidogrel 300 mg zatížení následované 75 mg denně po dobu 6 až 12 měsíců. Po 12 měsících došlo u primárního koncového bodu - složení smrti z vaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo mrtvice - u 9,8% pacientů, kteří dostávali Ticagrelor ve srovnání s 11,7% pacientů, kteří dostávali klopidogrel (poměr rizika, 0,84; 95% intervalu spolehlivosti [CI], 0,77 k 0,92; P <0,001). Předdefinované hierarchické testování sekundárních koncových bodů ukázalo významné rozdíly v míře jiných kompozitních koncových bodů, jakož i samotný infarkt myokardu (5,8% ve skupině s ticagrelovou vs. 6,9% v samotné clopidogrelu, p = 0,005) a smrt od vaskulárních příčin (4,0% vs. 5,1%, P = 0,001), ale ne, P = 1,32). Míra úmrtí z jakékoli příčiny byla také snížena s ticagrelorem (4,5%, vs. 5,9% s klopidogrelem; p <0,001) (12)

V současné době používáme Ticagrelor u pacientů přijatých s STEMI před PPCI. Nedávno publikovaná data však naznačují, že ani s tímto rychle efektivním ústním činidlem není v době PPCI plně funkční vzhledem k krátkým časovým linii (13, 14)

Ticagrelor se liší od thienopyridinové třídy antiaspokovacích látek (klopidogrel, prasugrel a tiklopidin), protože neexistuje jako proléčivo, a proto nevyžaduje biotransformaci hepatickými enzymy. Také ticagrelor se reverzibilně váže na receptory P2Y12, které vedou k rychlejšímu nástupu a offsetu než klopidogrel (15).

Navíc ve studii odpovědi byla terapie Ticagrelorií spojena s jednotnou a vynikající inhibicí destiček jak u dříve identifikovaných respondentů klopidogrelu, tak nereagujícími, a že inhibice byla zase spojena s extrémně nízkou prevalencí vysoké reaktivity destiček (16).

TiCagrelor nedávno obdržel doporučení v pokynu ESC jako možnosti léčby Front-Line pro STEMI a NSTEMI (17, 18)

V ideálním případě by byl na začátku PPCI patrný úplný antiagregační účinek, zatímco v praxi dávkování klopidogrelu, prasugrel nebo ticagreloru se obvykle vyskytuje při přijetí do nemocnice (možné pouze 10–20 minut před PPCI).

Cangrelor je analog adenosin difosfátu, který se reverzibilně váže na receptor P2Y12 ADP a inhibuje receptor P2Y12. Má poločas 3 až 6 minut a je-li dán jako bolus plus infuze, rychle a trvale inhibuje destičky do vysokého stupně, s normalizací funkce destiček do 60 minut po přerušení (19).

Cangrelor [Kengrexal (EU), Kengreal (USA)] je licencován pro použití v Evropě, USA a Velké Británii od března 2015, června 2015 a července 2015. Společně podávaný aspirinem je indikován ke snížení trombotických kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s onemocněním koronárních tepen, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (PCI), kteří nebyli před postupem PCI a u nichž perorální terapie inhibitorem P2Y12 nezískali.

Použití cangreloru u pacientů podstupujících PCI bylo studováno ve studiích tří fáze 3, Cangrelor versus standardní terapie k dosažení optimální léčby inhibice destiček (šampion) studie PCI, studie platformy šampionů a studie šampiona Phoenix (19) (20) (21). Ve studiích šampiona PCI a mistrovských platforem Cangrelor ve srovnání s perorálním klopidogrelem nebyla spojena s významným snížením koncového bodu primární účinnosti (to vše způsobuje smrt, MI nebo ischemie poháněné revaskularizací po 48 hodinách), ale byla spojena se snížením sekundárních koncových bodů, včetně míry stentového trombózy, bez nadměrného přesahu při těžkých breekech. Ve studii platformy Champion došlo také ke snížení předem specifikovaného sekundárního koncového bodu smrti v rameni Cangrelor. Šampion Phoenix zkouška zapsala 11 145 pacientů podstupujících PCI pro SA, Nstemi/UA nebo STEMI. Pacienti byli randomizováni buď na IV cangrelor následovaný klopidogrelem nebo perorálním klopidogrelem (300 nebo 600 mg) před nebo bezprostředně po PCI. V této studii byli pacienti léčeni intravenózním činidlem významně méně pravděpodobné, že zažijí jeden z primárních koncových bodů (všichni způsobují smrt, MI nebo ischemii poháněnou revaskularizaci po 48 hodinách), bez významného zvýšení krvácení. Studie zahrnovala pacienty z roku 1992 se STEMI, kteří se zdáli, že mají podobný přínos pro pacienty SA a NSTEMI. V současné době neexistují žádné údaje o relativní účinnosti cangreloru s účinnějším a rychle působícím ticagrelorem u pacientů podstupujících PPCI pro akutní STEMI kratší než 12 hodin.