Het effect van IV Cangrelor en orale Ticagrelor-studie

Het succes van de moderne behandeling voor ST-segment verheffing myocardinfarct (STEMI) is gedeeltelijk afhankelijk van de adequate onderdrukking van bloedplaatjesactiviteit. Primaire percutane coronaire interventie (PPCI) voor STEMI -management heeft geleid tot duidelijke vermindering van morbiditeit en mortaliteit (1, 2). Aspirine is het anti-platellet-middel van de steunpilaar. Het wordt snel geabsorbeerd in het bovenste maagdarmkanaal (GI) en resulteert in een meetbare remming van de bloedplaatjesfunctie binnen 60 minuten (3, 4). De komst van de bloedplaatjes P2Y12 -remmers heeft geleid tot verdere verbetering van de resultaten bij patiënten met acute coronaire syndromen (ACS) die PCI ondergaan met verminderde ischemische complicaties (5) zij het met een toename van de bloedingscomplicaties. Deze middelen hebben een synergetisch effect op de bloedplaatjesfunctie met de toevoeging van clopidogrel aan aspirine die leidt tot ongeveer 20% vermindering van negatieve cardiovasculaire gebeurtenissen (6).

Activering van bloedplaatjes leidt tot een conformationele verandering in de oppervlakteglycoproteïne IIB/IIIA -receptor die kruisbrugging met fibrinogeen en snelle aggregatie (bloedplaatjestrombusvorming) (7, 8) mogelijk maakt tijdens PPCI, trombusvorming en dispersie kan een groot effect hebben op de uitkomst. Intraveneuze bloedplaatjes IIB/IIIA -receptorantagonisten zoals ABCIXIMAB hebben aanvankelijk aangetoond dat ze een positief effect hebben op de resultaten van primaire angioplastiek die leiden tot een indicatie van de klasse IIA binnen de European Society of Cardiology (ESC) richtlijnen voor gebruik bij de behandeling van STEMI met angioplastiek (9).

Aangezien remming van orale antiplatelet is verbeterd (met name met de toevoeging van clopidogrel, prasugrel of ticagrelor) is er een gelijktijdige vermindering van het gebruik van intraveneuze IIB/IIIA -middelen tijdens PCI voor patiënten met ACS. Dit is gedeeltelijk geïnformeerd door latere studies die suggereren dat de additieve waarde van deze middelen voor dubbele anti-bloedplaatjestherapie twijfelachtig is (10).

Bovendien worden de extra bloedende complicaties door sommigen als buitensporig gezien (11).

Huidige leuke aanbevelingen voor de behandeling van STEMI zijn onder meer aspirine plus een van de P2Y12 -middelen clopidogrel, prasugrel of ticagrelor.

Ticagrelor, een omkeerbaar P2Y12 -middel (cyclopentyltriazolopyrimidine CPTP) is aangetoond dat het superieur is aan clopidogrel bij ACS -patiënten in de plato -studie (12).

In deze multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden 18.624 patiënten aangeworven. 7544 patiënten met STEMI werden toegewezen aan ofwel ticagrelor 180 mg laaddosis gevolgd door 90 mg tweemaal daags of clopidogrel 300 mg laaddosis gevolgd door 75 mg dagelijks gedurende 6 tot 12 maanden. Na 12 maanden was het primaire eindpunt - een samenstelling van overlijden door vasculaire oorzaken, myocardinfarct of beroerte - plaatsgevonden bij 9,8% van de patiënten die ticagrelor kregen in vergelijking met 11,7% van degenen die clopidogrel kregen (hazard ratio, 0,84; 95% betrouwbaarheidsinterval [CI], 0,77 tot 0,92; p <0,001). Vooraf gedefinieerde hiërarchische testen van secundaire eindpunten vertoonden significante verschillen in de snelheden van andere samengestelde eindpunten, evenals alleen myocardinfarct alleen in de ticagrelorgroep versus 6,9% in de clopidogrel -groep, p = 0,005) en overlijden uit vasculaire oorzaken (4,0% versus 5,1%, p = 0,001) maar niet alleen een slag (1,5% vs. 1,3%, P = 0,22). Het overlijdenspercentage door welke oorzaak dan ook werd verminderd met ticagrelor (4,5%, versus 5,9% met clopidogrel; p <0,001) (12)

We gebruiken momenteel ticagrelor bij patiënten die voorafgaand aan PPCI zijn opgenomen met STEMI. Recent gepubliceerde gegevens suggereren echter dat zelfs met dit snel effectieve mondelinge middel niet volledig functioneel is op het moment van PPCI, gezien de korte tijdlijnen (13, 14)

Ticagrelor verschilt van de thienopyridineklasse van antiplatelet -middelen (clopidogrel, prasugrel en ticlopidine) omdat het niet als een prodrug bestaat en dus geen biotransformatie door lever -enzymen vereist voordat hij actief wordt. Ticagrelor bindt ook omkeerbaar aan P2Y12 -receptoren die leiden tot een snellere begin en offset dan clopidogrel (15).

Bovendien werd in de responstudie ticagrelortherapie geassocieerd met uniforme en superieure bloedplaatjesremming bij zowel eerder geïdentificeerde clopidogrel-responders als niet-responders, en dat remming op zijn beurt werd geassocieerd met een extreem lage prevalentie van hoge op-behandeling bloedplaatjesreactiviteit (16).

Ticagrelor heeft onlangs een aanbeveling ontvangen in de ESC-richtlijn als een front-line behandelingsoptie voor STEMI en NSTEMI (17, 18)

In het ideale geval zou een volledig antiplateleteffect duidelijk zijn aan het begin van de PPCI, terwijl in de praktijk dosering van clopidogrel, prasugrel of ticagrelor typisch plaatsvindt bij opname in het ziekenhuis (mogelijk slechts 10-20 minuten voorafgaand aan PPCI).

Cangrelor is een adenosinedifosfaatanaloog dat omkeerbaar bindt aan en remt de P2Y12 ADP -receptor. Het heeft een halfwaardetijd van 3 tot 6 minuten en, wanneer gegeven als een bolus plus infusie, remt snel en consistent bloedplaatjes in hoge mate, met normalisatie van de bloedplaatjesfunctie binnen 60 minuten na stopzetting (19).

Cangrelor [Kengrexal (EU), Kengreal (VS)] heeft sinds maart 2015, juni 2015 en juli 2015 een vergunning voor gebruik in Europa, VS en het VK. Gelijktijdig toegediend met aspirine, is geïndiceerd voor de vermindering van trombotische cardiovasculaire gebeurtenissen bij volwassen patiënten met kransslagaderziekte die percutane coronaire interventie ondergaan (PCI) die geen orale P2Y12-remmer hebben ontvangen voorafgaand aan de PCI-procedure en in wie orale therapie met p2Y12-remmers niet faal of wenselijk is.

Het gebruik van cangrelor bij patiënten die PCI ondergaan, is bestudeerd in driedelige proeven, de Cangrelor versus standaardtherapie om een ​​optimaal beheer van PCI -studie van bloedplaatjesremming (kampioen), de Champion Platform Study en de kampioen Phoenix Study (19) (20) (21) te bereiken. In de kampioen PCI en de kampioensplatformstudies werd Cangrelor, vergeleken met orale clopidogrel, niet geassocieerd met een significante vermindering van het eindpunt van de primaire werkzaamheid (allemaal de dood, MI of ischemie aangedreven revascularisatie op 48 uur) maar werd geassocieerd met verminderingen in secundaire eindpunten, inclusief de snelheid van stenttrombose, zonder overtuiging in ernstige bloeding. In de kampioensplatformstudie was er ook een vermindering van het vooraf gespecificeerde secundaire eindpunt van de dood in de Cangrelor-arm. De kampioen Phoenix -studie schreef 11.145 patiënten in die PCI ondergingen voor SA, Nstemi/UA of STEMI. Patiënten werden gerandomiseerd naar ofwel IV -cangrelor gevolgd door clopidogrel of orale clopidogrel (300 of 600 mg) vóór tijdens of onmiddellijk na PCI. In deze studie waren patiënten die met het intraveneuze middel werden behandeld, significant minder kans om een ​​van de primaire eindpunten te ervaren (allemaal veroorzaken de dood, MI of ischemie aangedreven revascularisatie na 48 uur), zonder significante toename van bloedingen. De studie omvatte 1992 patiënten met STEMI, die een soortgelijk voordeel leek te hebben als de SA- en Nstemi -patiënten. Momenteel zijn er geen gegevens die de relatieve werkzaamheid van Cangrelor vergelijken met de krachtiger en snel werkende ticagrelor bij patiënten die PPCI ondergaan voor acute STEMI van minder dan 12 uur duur.