Perioperativ systemisk terapi för isolerade resekterbara kolorektala peritoneala metastaser (CAIRO6)

Motivering: cytoreduktiv kirurgi med HIPEC (CRS-HIPEC) är en kurativ avsiktsbehandling för patienter med isolerade resekterbara kolorektala peritoneala metastaser (PM). Enbart Upfront CRS-HIPEC är standardbehandlingen i Nederländerna. Tillägget av neoadjuvant och adjuvant systemisk terapi, tillsammans vanligen kallat perioperativ systemisk terapi, till CRS-HIPEC kan ha fördelar och nackdelar. Potentiella fördelar är utrotning av systemiska mikrometastaser, preoperativ intraperitoneal tumörnedsättning, eliminering av kvarvarande cancerceller efter operation och förbättrat patientval för CRS-HIPEC. Potentiella nackdelar är preoperativ sjukdomsprogression och sekundär inoperabilitet, systemisk terapirelaterad toxicitet, ökad postoperativ sjuklighet, minskad livskvalitet och högre kostnader. För närvarande finns det en total brist på randomiserade studier som prospektivt jämför den onkologiska effekten av perioperativ systemisk terapi och CRS-HIPEC med enbart CRS-HIPEC i förväg. Trots denna brist på bevis ges perioperativ systemisk terapi i stor utsträckning till patienter med isolerad resektabel kolorektal PM. Administrering och tidpunkt för perioperativ systemisk terapi varierar dock avsevärt mellan länder, sjukhus och riktlinjer. Ännu viktigare är att det förblir okänt om perioperativ systemisk terapi har en intention-to-treat-fördel i denna miljö. Därför randomiserar denna studie patienter med isolerad resektabel kolorektal PM för att antingen få perioperativ systemisk terapi (experimentell arm) eller enbart CRS-HIPEC i förväg (kontrollarm).

Studiedesign: multicenter, öppen, parallellgrupp, fas II-III, randomiserad överlägsenhetsstudie.

Inställning: nio holländska tertiära remisscenter kvalificerade för kirurgisk behandling av kolorektal PM.

Mål: målen för fas II-studien (80 patienter) är att undersöka genomförbarheten av ackumulering, genomförbarheten, säkerheten och toleransen för perioperativ systemisk terapi, och det radiologiska och histologiska svaret av kolorektal PM på neoadjuvant systemisk terapi. Det primära syftet med fas III-studien (ytterligare 278 patienter) är att jämföra överlevnadsresultat mellan båda armarna. Sekundära mål är att jämföra kirurgiska egenskaper, större postoperativ sjuklighet, hälsorelaterad livskvalitet och kostnader mellan båda armarna. Andra mål är att bedöma större systemisk terapirelaterad toxicitet och det objektiva radiologiska och histologiska svaret av kolorektal PM på neoadjuvant systemisk terapi.

Studiepopulation: vuxna som har en god prestationsstatus, histologiskt eller cytologiskt bevis på PM från ett kolorektalt adenokarcinom, resektabel sjukdom, inga systemiska kolorektala metastaser inom tre månader före inskrivning, ingen systemisk behandling för kolorektal cancer inom sex månader före inskrivning, ingen tidigare CRS-HIPEC, inga kontraindikationer för den planerade systemiska behandlingen eller CRS-HIPEC, och inga relevanta samtidiga maligniteter.

Randomisering och stratifiering: kvalificerade patienter randomiseras i förhållandet 1:1 genom att använda central randomiseringsprogramvara med stratifierad minimering med ett peritonealcancerindex på 0-10 eller 11-20, metakron eller synkront debut av PM, tidigare systemisk terapi för kolorektal cancer, och HIPEC med oxaliplatin eller mitomycin C.

Intervention: enligt den behandlande medicinska onkologen, består perioperativ systemisk terapi av antingen fyra 3-veckors neoadjuvanta och adjuvanta cykler av capecitabin med oxaliplatin (CAPOX), sex 2-veckors neoadjuvanta och adjuvanta cykler av 5-fluorouracil/leukovorin med oxalicovorin FOLFOX), eller sex 2-veckors neoadjuvanta cykler av 5-fluorouracil/leucovorin med irinotekan (FOLFIRI) följt av antingen fyra 3-veckors (capecitabin) eller sex 2-veckors (5-fluorouracil/leucovorin) adjuvanscykler av fluoropyrimidin monoterapi. Bevacizumab läggs till de tre första (CAPOX) eller fyra (FOLFOX/FOLFIRI) neoadjuvanta cyklerna.

Resultat: Fas II-studiens resultat är att undersöka genomförbarheten av ackumulering, genomförbarheten, säkerheten och toleransen av perioperativ systemisk terapi, och det radiologiska/histologiska svaret av kolorektal PM på neoadjuvant systemisk terapi. Det primära resultatet av fas III-studien är 3-årig total överlevnad, som antas vara 50 % i kontrollarmen och 65 % i den experimentella armen, vilket kräver 358 patienter (179 i varje arm). Sekundära effektmått är kirurgiska egenskaper, större postoperativ sjuklighet, progressionsfri överlevnad, sjukdomsfri överlevnad, hälsorelaterad livskvalitet, kostnader, större systemisk terapirelaterad toxicitet och objektiva radiologiska och histologiska svarsfrekvenser av kolorektal PM till neoadjuvant systemisk terapi.

Belastning, risker och fördelar förknippade med deltagande: det antas att perioperativ systemisk terapi och CRS-HIPEC (experimentell arm) signifikant förbättrar den totala överlevnaden för patienter med isolerad resektabel kolorektal PM jämfört med den nuvarande standardbehandlingen i Nederländerna: CRS i förväg Enbart HIPEC (kontrollarm). Denna potentiella totala överlevnadsvinst bör vägas mot bördan och riskerna med den experimentella armen. De viktigaste är: ytterligare sjukhusbesök för den perioperativa systemiska terapin, preoperativ sjukdomsprogression och sekundär inoperabilitet, ökad postoperativ morbiditet, systemisk terapirelaterad toxicitet och en intensifierad och förlängd initial behandling som kan minska hälsorelaterad livskvalitet. Utredarna anser att den potentiella totala överlevnadsvinsten för den experimentella armen överväger bördan och riskerna (som övervakas noga i fas II-studien).