Perioperativ systemisk terapi for isolerede resektable kolorektale peritoneale metastaser (CAIRO6)

Begrundelse: cytoreduktiv kirurgi med HIPEC (CRS-HIPEC) er en kurativ hensigtsbehandling til patienter med isolerede resektable kolorektale peritoneale metastaser (PM). Upfront CRS-HIPEC alene er standardbehandlingen i Holland. Tilføjelsen af ​​neoadjuverende og adjuverende systemisk terapi, sammen almindeligvis omtalt som perioperativ systemisk terapi, til CRS-HIPEC kan have fordele og ulemper. Potentielle fordele er udryddelse af systemiske mikrometastaser, præoperativ intraperitoneal tumornedgang, eliminering af post-kirurgiske resterende cancerceller og forbedret patientudvælgelse for CRS-HIPEC. Potentielle ulemper er præoperativ sygdomsprogression og sekundær inoperabilitet, systemisk terapirelateret toksicitet, øget postoperativ morbiditet, nedsat livskvalitet og højere omkostninger. I øjeblikket er der en fuldstændig mangel på randomiserede undersøgelser, der prospektivt sammenligner den onkologiske effekt af perioperativ systemisk terapi og CRS-HIPEC med forhånds CRS-HIPEC alene. På trods af denne mangel på beviser, administreres perioperativ systemisk terapi i vid udstrækning til patienter med isoleret resektabel kolorektal PM. Administration og timing af perioperativ systemisk terapi varierer dog væsentligt mellem lande, hospitaler og retningslinjer. Endnu vigtigere er det stadig ukendt, om perioperativ systemisk terapi har en intention-to-treat fordel i denne indstilling. Derfor randomiserer denne undersøgelse patienter med isoleret resektabel kolorektal PM til enten at modtage perioperativ systemisk terapi (eksperimentel arm) eller forudgående CRS-HIPEC alene (kontrolarm).

Studiedesign: multicenter, åbent, parallelgruppe, fase II-III, randomiseret overlegenhedsstudie.

Indstilling: Ni hollandske tertiære henvisningscentre er kvalificeret til kirurgisk behandling af kolorektal PM.

Mål: Målene for fase II-studiet (80 patienter) er at udforske gennemførligheden af ​​akkumulering, gennemførligheden, sikkerheden og tolerancen af ​​perioperativ systemisk terapi og den radiologiske og histologiske respons af kolorektal PM på neoadjuverende systemisk terapi. Det primære formål med fase III-studiet (yderligere 278 patienter) er at sammenligne overlevelsesresultater mellem begge arme. Sekundære mål er at sammenligne kirurgiske karakteristika, større postoperativ morbiditet, sundhedsrelateret livskvalitet og omkostninger mellem begge arme. Andre formål er at vurdere større systemisk terapirelateret toksicitet og den objektive radiologiske og histologiske respons af kolorektal PM på neoadjuverende systemisk terapi.

Undersøgelsespopulation: voksne, der har en god præstationsstatus, histologisk eller cytologisk bevis for PM fra et kolorektalt adenokarcinom, resektabel sygdom, ingen systemiske kolorektale metastaser inden for tre måneder før indskrivning, ingen systemisk behandling for kolorektal cancer inden for seks måneder før indskrivning, nej tidligere CRS-HIPEC, ingen kontraindikationer for den planlagte systemiske behandling eller CRS-HIPEC, og ingen relevante samtidige maligniteter.

Randomisering og stratificering: kvalificerede patienter randomiseres i et 1:1-forhold ved at bruge central randomiseringssoftware med stratificeret minimering med et peritonealt cancerindeks på 0-10 eller 11-20, metakron eller synkron indtræden af ​​PM, tidligere systemisk terapi for kolorektal cancer, og HIPEC med oxaliplatin eller mitomycin C.

Intervention: efter den behandlende medicinske onkologs skøn består perioperativ systemisk terapi af enten fire 3-ugers neoadjuverende og adjuverende cyklusser af capecitabin med oxaliplatin (CAPOX), seks 2-ugers neoadjuverende og adjuverende cyklusser af 5-fluorouracil/leucoplatin (oxalicovorin) FOLFOX), eller seks 2-ugers neoadjuverende cyklusser af 5-fluorouracil/leucovorin med irinotecan (FOLFIRI) efterfulgt af enten fire 3-ugers (capecitabin) eller seks 2-ugers (5-fluorouracil/leucovorin) adjuverende cyklusser med fluoropyrimidin monoterapi. Bevacizumab føjes til de første tre (CAPOX) eller fire (FOLFOX/FOLFIRI) neoadjuverende cyklusser.

Resultater: Resultaterne af fase II-studiet er at udforske gennemførligheden af ​​akkumulering, gennemførligheden, sikkerheden og tolerancen af ​​perioperativ systemisk terapi og den radiologiske/histologiske respons af kolorektal PM på neoadjuverende systemisk terapi. Det primære resultat af fase III-studiet er 3-årig samlet overlevelse, som antages at være 50 % i kontrolarmen og 65 % i den eksperimentelle arm, hvilket kræver 358 patienter (179 i hver arm). Sekundære endepunkter er kirurgiske karakteristika, større postoperativ morbiditet, progressionsfri overlevelse, sygdomsfri overlevelse, sundhedsrelateret livskvalitet, omkostninger, større systemisk terapirelateret toksicitet og objektive radiologiske og histologiske responsrater af kolorektal PM til neoadjuverende systemisk terapi.

Byrde, risici og fordele forbundet med deltagelse: Det antages, at perioperativ systemisk terapi og CRS-HIPEC (eksperimentel arm) signifikant forbedrer den samlede overlevelse af patienter med isoleret resektabel kolorektal PM sammenlignet med den nuværende standardbehandling i Holland: forudgående CRS- HIPEC alene (kontrolarm). Denne potentielle overordnede overlevelsesfordel bør afvejes mod byrden og risiciene ved den eksperimentelle arm. De vigtigste er: yderligere hospitalsbesøg for den perioperative systemiske terapi, præoperativ sygdomsprogression og sekundær inoperabilitet, øget postoperativ morbiditet, systemisk terapirelateret toksicitet og en intensiveret og forlænget indledende behandling, der kan nedsætte sundhedsrelateret livskvalitet. Forskerne mener, at den potentielle samlede overlevelsesfordel ved den eksperimentelle arm opvejer byrden og risiciene (som er nøje overvåget i fase II-studiet).