Perioperativ systemisk terapi for isolerte resektable kolorektale peritoneale metastaser (CAIRO6)

Begrunnelse: cytoreduktiv kirurgi med HIPEC (CRS-HIPEC) er en kurativ intensjonsbehandling for pasienter med isolerte resektable kolorektale peritoneale metastaser (PM). Upfront CRS-HIPEC alene er standardbehandlingen i Nederland. Tilsetning av neoadjuvant og adjuvant systemisk terapi, sammen ofte referert til som perioperativ systemisk terapi, til CRS-HIPEC kan ha fordeler og ulemper. Potensielle fordeler er utryddelse av systemiske mikrometastaser, preoperativ intraperitoneal tumornedgang, eliminering av post-kirurgiske gjenværende kreftceller og forbedret pasientvalg for CRS-HIPEC. Potensielle ulemper er preoperativ sykdomsprogresjon og sekundær ikke-opererbarhet, systemisk terapirelatert toksisitet, økt postoperativ morbiditet, redusert livskvalitet og høyere kostnader. For tiden er det en fullstendig mangel på randomiserte studier som prospektivt sammenligner den onkologiske effekten av perioperativ systemisk terapi og CRS-HIPEC med forhånds CRS-HIPEC alene. Til tross for denne mangelen på bevis, gis perioperativ systemisk terapi mye til pasienter med isolert resektabel kolorektal PM. Administrasjon og tidspunkt for perioperativ systemisk terapi varierer imidlertid betydelig mellom land, sykehus og retningslinjer. Enda viktigere, det er fortsatt ukjent om perioperativ systemisk terapi har en intensjon-å-behandle fordel i denne innstillingen. Derfor randomiserer denne studien pasienter med isolert resektabel kolorektal PM til å motta enten perioperativ systemisk terapi (eksperimentell arm) eller forhånds CRS-HIPEC alene (kontrollarm).

Studiedesign: multisenter, åpen, parallellgruppe, fase II-III, randomisert overlegenhetsstudie.

Innstilling: Ni nederlandske tertiære henvisningssentre er kvalifisert for kirurgisk behandling av kolorektal PM.

Mål: Målene for fase II-studien (80 pasienter) er å undersøke gjennomførbarheten av akkumulering, gjennomførbarheten, sikkerheten og toleransen for perioperativ systemisk terapi, og den radiologiske og histologiske responsen til kolorektal PM til neoadjuvant systemisk terapi. Hovedmålet med fase III-studien (ytterligere 278 pasienter) er å sammenligne overlevelsesresultater mellom begge armer. Sekundære mål er å sammenligne kirurgiske egenskaper, stor postoperativ sykelighet, helserelatert livskvalitet og kostnader mellom begge armer. Andre mål er å vurdere større systemisk terapirelatert toksisitet og objektiv radiologisk og histologisk respons av kolorektal PM på neoadjuvant systemisk terapi.

Studiepopulasjon: voksne som har en god prestasjonsstatus, histologisk eller cytologisk bevis på PM av et kolorektalt adenokarsinom, resektabel sykdom, ingen systemiske kolorektale metastaser innen tre måneder før registrering, ingen systemisk behandling for kolorektal kreft innen seks måneder før registrering, nei tidligere CRS-HIPEC, ingen kontraindikasjoner for den planlagte systemiske behandlingen eller CRS-HIPEC, og ingen relevante samtidige maligniteter.

Randomisering og stratifisering: kvalifiserte pasienter randomiseres i forholdet 1:1 ved å bruke sentral randomiseringsprogramvare med stratifisert minimering med en peritoneal kreftindeks på 0-10 eller 11-20, metakron eller synkron start av PM, tidligere systemisk terapi for tykktarmskreft, og HIPEC med oksaliplatin eller mitomycin C.

Intervensjon: etter skjønn av den behandlende medisinske onkologen, består perioperativ systemisk terapi av enten fire 3-ukers neoadjuvante og adjuvante sykluser av capecitabin med oksaliplatin (CAPOX), seks 2-ukers neoadjuvante og adjuvante sykluser av 5-fluorouracil/leukoplatin (oksalikovorin) FOLFOX), eller seks 2-ukers neoadjuvante sykluser av 5-fluorouracil/leucovorin med irinotekan (FOLFIRI) etterfulgt av enten fire 3-ukers (capecitabin) eller seks 2-ukers (5-fluorouracil/leucovorin) adjuvant-sykluser med fluoropyrimidin monoterapi. Bevacizumab legges til de tre første (CAPOX) eller fire (FOLFOX/FOLFIRI) neoadjuvante syklusene.

Utfall: Resultatene av fase II-studien er å undersøke gjennomførbarheten av akkumulering, gjennomførbarheten, sikkerheten og toleransen for perioperativ systemisk terapi, og den radiologiske/histologiske responsen til kolorektal PM på neoadjuvant systemisk terapi. Det primære resultatet av fase III-studien er 3-års total overlevelse, som antas å være 50 % i kontrollarmen og 65 % i den eksperimentelle armen, og krever dermed 358 pasienter (179 i hver arm). Sekundære endepunkter er kirurgiske egenskaper, større postoperativ sykelighet, progresjonsfri overlevelse, sykdomsfri overlevelse, helserelatert livskvalitet, kostnader, større systemisk terapirelatert toksisitet og objektive radiologiske og histologiske responsrater av kolorektal PM til neoadjuvant systemisk terapi.

Byrde, risiko og fordeler forbundet med deltakelse: det antas at perioperativ systemisk terapi og CRS-HIPEC (eksperimentell arm) signifikant forbedrer den totale overlevelsen til pasienter med isolert resektabel kolorektal PM sammenlignet med dagens standardbehandling i Nederland: forhånds CRS- HIPEC alene (kontrollarm). Denne potensielle totale overlevelsesfordelen bør veies opp mot byrden og risikoen til den eksperimentelle armen. De viktigste er: ytterligere sykehusbesøk for den perioperative systemiske terapien, preoperativ sykdomsprogresjon og sekundær inoperabilitet, økt postoperativ morbiditet, systemisk terapirelatert toksisitet, og en intensivert og forlenget initial behandling som kan redusere helserelatert livskvalitet. Etterforskerne mener at den potensielle totale overlevelsesfordelen til den eksperimentelle armen oppveier byrden og risikoen (som overvåkes nøye i fase II-studien).