Perioperační systémová terapie izolovaných resekabilních kolorektálních peritoneálních metastáz (CAIRO6)

Zdůvodnění: cytoredukční operace s HIPEC (CRS-HIPEC) je kurativní záměrná léčba pro pacienty s izolovanými resekabilními kolorektálními peritoneálními metastázami (PM). Samotný CRS-HIPEC předem je standardní léčbou v Nizozemsku. Přidání neoadjuvantní a adjuvantní systémové terapie, společně běžně označované jako perioperační systémová terapie, k CRS-HIPEC by mohlo mít výhody i nevýhody. Potenciální přínosy jsou eradikace systémových mikrometastáz, předoperační intraperitoneální downstaging tumoru, eliminace pooperačních reziduálních rakovinných buněk a lepší výběr pacientů pro CRS-HIPEC. Potenciálními nevýhodami jsou předoperační progrese onemocnění a sekundární neresekabilita, toxicita související se systémovou terapií, zvýšená pooperační morbidita, snížená kvalita života a vyšší náklady. V současné době zcela chybí randomizované studie, které by prospektivně porovnávaly onkologickou účinnost peroperační systémové terapie a CRS-HIPEC se samotným CRS-HIPEC předem. Bez ohledu na tento nedostatek důkazů je perioperační systémová terapie široce podávána pacientům s izolovaným resekabilním kolorektálním PM. Podávání a načasování perioperační systémové terapie se však mezi zeměmi, nemocnicemi a směrnicemi podstatně liší. Ještě důležitější je, že zůstává neznámé, zda má perioperační systémová terapie v tomto prostředí přínos „intention-to-treat“. Proto tato studie randomizuje pacienty s izolovaným resekabilním kolorektálním PM k léčbě buď peroperační systémovou terapií (experimentální rameno) nebo předem samotnou CRS-HIPEC (kontrolní rameno).

Design studie: multicentrická, otevřená, paralelní skupina, fáze II-III, randomizovaná studie superiority.

Název a sídlo: devět holandských terciárních referenčních center kvalifikovaných pro chirurgickou léčbu kolorektálního PM.

Cíle: cílem studie fáze II (80 pacientů) je prozkoumat proveditelnost akruální, proveditelnost, bezpečnost a toleranci peroperační systémové terapie a radiologickou a histologickou odpověď kolorektálního PM na neoadjuvantní systémovou léčbu. Primárním cílem studie fáze III (dalších 278 pacientů) je porovnat výsledky přežití mezi oběma rameny. Sekundárními cíli je porovnat chirurgické charakteristiky, hlavní pooperační morbiditu, kvalitu života související se zdravím a náklady mezi oběma rameny. Dalšími cíli je posoudit hlavní toxicitu související se systémovou terapií a objektivní radiologickou a histologickou odpověď kolorektálního PM na neoadjuvantní systémovou léčbu.

Studijní populace: dospělí, kteří mají dobrý výkonnostní stav, histologický nebo cytologický průkaz PM kolorektálního adenokarcinomu, resekovatelné onemocnění, žádné systémové kolorektální metastázy do tří měsíců před zařazením, žádná systémová léčba kolorektálního karcinomu šest měsíců před zařazením, ne předchozí CRS-HIPEC, žádné kontraindikace pro plánovanou systémovou léčbu nebo CRS-HIPEC a žádné relevantní souběžné malignity.

Randomizace a stratifikace: způsobilí pacienti jsou randomizováni v poměru 1:1 pomocí centrálního randomizačního softwaru se stratifikovanou minimalizací podle indexu peritoneálního karcinomu 0-10 nebo 11-20, metachronní nebo synchronní nástup PM, předchozí systémová léčba kolorektálního karcinomu, a HIPEC s oxaliplatinou nebo mitomycinem C.

Intervence: dle uvážení ošetřujícího onkologa se peroperační systémová terapie skládá buď ze čtyř 3týdenních neoadjuvantních a adjuvantních cyklů kapecitabinu s oxaliplatinou (CAPOX), šesti 2týdenních neoadjuvantních a adjuvantních cyklů 5-fluorouracilu/leukovorinu (s oxaliplatinou FOLFOX), nebo šest 2týdenních neoadjuvantních cyklů 5-fluorouracil/leukovorin s irinotekanem (FOLFIRI), po kterých následují buď čtyři 3týdenní (kapecitabin) nebo šest 2týdenních (5-fluorouracil/leukovorin) adjuvantní cykly monoterapie fluoropyrimidinem. Bevacizumab se přidává k prvním třem (CAPOX) nebo čtyřem (FOLFOX/FOLFIRI) neoadjuvantním cyklům.

Výsledky: výsledky studie fáze II mají prozkoumat proveditelnost akruální, proveditelnost, bezpečnost a toleranci peroperační systémové terapie a radiologickou/histologickou odpověď kolorektálního PM na neoadjuvantní systémovou terapii. Primárním výsledkem studie fáze III je 3leté celkové přežití, u kterého se předpokládá, že bude 50 % v kontrolní větvi a 65 % v experimentální větvi, což vyžaduje 358 pacientů (179 v každé větvi). Sekundárními cílovými parametry jsou chirurgické charakteristiky, velká pooperační morbidita, přežití bez progrese, přežití bez onemocnění, kvalita života související se zdravím, náklady, toxicita související s hlavní systémovou terapií a míra objektivní radiologické a histologické odpovědi kolorektálního PM na neoadjuvantní systémovou léčbu.

Zátěž, rizika a přínosy spojené s účastí: předpokládá se, že perioperační systémová terapie a CRS-HIPEC (experimentální rameno) významně zlepšují celkové přežití pacientů s izolovaným resekabilním kolorektálním PM ve srovnání se současnou standardní léčbou v Nizozemsku: předem CRS- HIPEC sám (řídicí rameno). Tento potenciální přínos celkového přežití by měl být zvážen proti zátěži a rizikům experimentální větve. Nejdůležitější jsou: další návštěvy nemocnice kvůli perioperační systémové léčbě, předoperační progrese onemocnění a sekundární neresekabilita, zvýšená pooperační morbidita, toxicita související se systémovou terapií a intenzivnější a prodloužená počáteční léčba, která by mohla snížit kvalitu života související se zdravím. Vyšetřovatelé se domnívají, že potenciální přínos pro celkové přežití u experimentálního ramene převažuje nad zátěží a riziky (které jsou pečlivě sledovány ve studii fáze II).