Perioperatív szisztémás terápia izolált reszekálható kolorektális peritoneális metasztázisokhoz (CAIRO6)

Indoklás: A HIPEC-vel végzett citoreduktív műtét (CRS-HIPEC) egy gyógyító szándékú kezelés olyan betegek számára, akiknél izoláltan reszekálható colorectalis peritoneális metasztázisok (PM) szenvednek. Az előzetes CRS-HIPEC önmagában a standard kezelés Hollandiában. A neoadjuváns és az adjuváns szisztémás terápia, amelyet együtt szoktak perioperatív szisztémás terápiaként emlegetni, hozzáadásával a CRS-HIPEC-hez előnyei és hátrányai is lehetnek. A potenciális előnyök közé tartozik a szisztémás mikrometasztázisok felszámolása, a preoperatív intraperitoneális tumor downstage, a műtét utáni maradék rákos sejtek eliminálása és a betegek jobb kiválasztása a CRS-HIPEC-hez. A lehetséges hátrányok a preoperatív betegség progressziója és a másodlagos nem reszekálhatóság, a szisztémás terápiával kapcsolatos toxicitás, a megnövekedett posztoperatív morbiditás, az életminőség csökkenése és a magasabb költségek. Jelenleg teljesen hiányoznak olyan randomizált vizsgálatok, amelyek prospektív módon hasonlítják össze a perioperatív szisztémás terápia és a CRS-HIPEC onkológiai hatékonyságát önmagában az előzetes CRS-HIPEC-vel. A bizonyítékok hiánya ellenére a perioperatív szisztémás terápiát széles körben alkalmazzák izolált reszekálható kolorektális PM-ben szenvedő betegeknél. A perioperatív szisztémás terápia beadása és időzítése azonban országonként, kórházonként és irányelvenként jelentősen eltérő. Ennél is fontosabb, hogy továbbra sem ismert, hogy a perioperatív szisztémás terápia előnyös-e ebben a helyzetben. Ezért ez a tanulmány randomizálja az izolált, reszekálható kolorektális PM-ben szenvedő betegeket, hogy perioperatív szisztémás terápiában (kísérleti kar), vagy előzetes CRS-HIPEC kezelésben részesüljenek (kontroll kar).

A vizsgálat felépítése: multicentrikus, nyílt, párhuzamos csoportos, II-III. fázisú, randomizált felsőbbrendűségi vizsgálat.

Beállítás: kilenc holland felsőfokú beutalási központ alkalmas a kolorektális PM sebészeti kezelésére.

Célok: a II. fázisú vizsgálat (80 beteg) célja az akkumuláció megvalósíthatóságának, a perioperatív szisztémás terápia megvalósíthatóságának, biztonságosságának és toleranciájának, valamint a colorectalis PM neoadjuváns szisztémás terápiára adott radiológiai és szövettani válaszának feltárása. A III. fázisú vizsgálat elsődleges célja (további 278 beteg bevonásával) a túlélési eredmények összehasonlítása a két kar között. A másodlagos cél a műtéti jellemzők, a fő posztoperatív morbiditás, az egészséggel összefüggő életminőség és a költségek összehasonlítása a két kar között. További célkitűzések a fő szisztémás terápiával kapcsolatos toxicitás, valamint a kolorektális PM objektív radiológiai és szövettani válaszának értékelése a neoadjuváns szisztémás terápiára.

Vizsgálati populáció: felnőttek, akik jó teljesítőképességgel rendelkeznek, szövettani vagy citológiailag bizonyított kolorektális adenokarcinóma PM-je, reszekálható betegség, nincs szisztémás vastagbél-metasztázis a beiratkozást megelőző három hónapon belül, kolorektális rák szisztémás terápiája nem részesült a felvételt megelőző hat hónapon belül, nem korábbi CRS-HIPEC, nincs ellenjavallat a tervezett szisztémás kezelésre vagy CRS-HIPEC-re, és nincsenek releváns egyidejű rosszindulatú daganatok.

Randomizálás és rétegzés: a jogosult betegeket 1:1 arányban randomizálják központi randomizációs szoftverrel, rétegzett minimalizálással, 0-10 vagy 11-20 közötti peritoneális rákos indexgel, metakron vagy szinkron PM megjelenésével, korábbi szisztémás kolorektális rák kezeléssel, és HIPEC oxaliplatinnal vagy mitomicin C-vel.

Beavatkozás: a kezelő onkológus döntése szerint a perioperatív szisztémás terápia négy 3 hetes neoadjuváns és adjuváns kapecitabin oxaliplatinnal (CAPOX) vagy hat 2 hetes neoadjuváns és adjuváns ciklusból áll 5-oxaliplatinnal/le. FOLFOX), vagy hat 2 hetes 5-fluorouracil/leukovorin neoadjuváns ciklus irinotekánnal (FOLFIRI), majd négy 3 hetes (kapecitabin) vagy hat 2 hetes (5-fluorouracil/leukovorin) adjuváns monoterápia fluoropirimidin ciklus. A bevacizumabot az első három (CAPOX) vagy négy (FOLFOX/FOLFIRI) neoadjuváns ciklushoz adják.

Eredmények: a II. fázisú vizsgálat eredménye az akkumuláció megvalósíthatóságának, a perioperatív szisztémás terápia megvalósíthatóságának, biztonságosságának és toleranciájának, valamint a colorectalis PM neoadjuváns szisztémás terápiára adott radiológiai/szövettani válaszának feltárása. A III. fázisú vizsgálat elsődleges eredménye a 3 éves teljes túlélés, amely feltételezések szerint 50% a kontroll karon és 65% a kísérleti karon, így 358 betegre van szükség (179 mindkét karon). A másodlagos végpontok a műtéti jellemzők, a fő posztoperatív morbiditás, a progressziómentes túlélés, a betegségmentes túlélés, az egészséggel összefüggő életminőség, a költségek, a fő szisztémás terápiával kapcsolatos toxicitás, valamint a kolorektális PM objektív radiológiai és szövettani válaszaránya a neoadjuváns szisztémás terápiára.

A részvétellel járó teher, kockázatok és előnyök: feltételezhető, hogy a perioperatív szisztémás terápia és a CRS-HIPEC (kísérleti kar) jelentősen javítja az izolált, reszekálható kolorektális PM-ben szenvedő betegek teljes túlélését a jelenlegi standard kezeléshez képest Hollandiában: előzetes CRS- Egyedül a HIPEC (vezérlőkar). Ezt a lehetséges általános túlélési előnyt mérlegelni kell a kísérleti ág terheivel és kockázataival. A legfontosabbak: további kórházi látogatások a perioperatív szisztémás terápia céljából, a preoperatív betegség progressziója és a másodlagos nem reszekálhatóság, a posztoperatív morbiditás növekedése, a szisztémás terápiával összefüggő toxicitás, valamint az intenzívebb és elhúzódó kezdeti kezelés, amely csökkentheti az egészséggel összefüggő életminőséget. A vizsgálók úgy érzik, hogy a kísérleti ág lehetséges általános túlélési előnyei felülmúlják a terheket és a kockázatokat (amelyeket a II. fázisú vizsgálat szorosan figyelemmel kísér).