Perioperative systemische Therapie bei isolierten, resezierbaren kolorektalen Peritonealmetastasen (CAIRO6)

Begründung: Die zytoreduktive Chirurgie mit HIPEC (CRS-HIPEC) ist eine kurativ beabsichtigte Behandlung für Patienten mit isolierten, resezierbaren kolorektalen Peritonealmetastasen (PM). Die alleinige Vorab-CRS-HIPEC ist die Standardbehandlung in den Niederlanden. Die Ergänzung von CRS-HIPEC durch neoadjuvante und adjuvante systemische Therapie, zusammen allgemein als perioperative systemische Therapie bezeichnet, könnte Vor- und Nachteile haben. Mögliche Vorteile sind die Eradikation systemischer Mikrometastasen, präoperatives intraperitoneales Tumor-Downstaging, Eliminierung postoperativer Restkrebszellen und verbesserte Patientenauswahl für CRS-HIPEC. Mögliche Nachteile sind eine präoperative Krankheitsprogression und sekundäre Inoperabilität, systemische therapiebedingte Toxizität, erhöhte postoperative Morbidität, verminderte Lebensqualität und höhere Kosten. Derzeit fehlen vollständig randomisierte Studien, die prospektiv die onkologische Wirksamkeit einer perioperativen systemischen Therapie und einer CRS-HIPEC mit einer Upfront-CRS-HIPEC allein vergleichen. Ungeachtet dieses Mangels an Beweisen wird Patienten mit isolierter resezierbarer kolorektaler PM häufig eine perioperative systemische Therapie verabreicht. Die Verabreichung und der Zeitpunkt der perioperativen systemischen Therapie variieren jedoch erheblich zwischen Ländern, Krankenhäusern und Richtlinien. Wichtiger noch, es bleibt unbekannt, ob die perioperative systemische Therapie in diesem Setting einen Intention-to-treat-Vorteil hat. Daher randomisiert diese Studie Patienten mit isoliertem resezierbarem kolorektalen PM, um entweder eine perioperative systemische Therapie (experimenteller Arm) oder eine alleinige Vorab-CRS-HIPEC (Kontrollarm) zu erhalten.

Studiendesign: multizentrische, offene Parallelgruppen-, Phase-II-III-, randomisierte Überlegenheitsstudie.

Rahmen: neun niederländische tertiäre Überweisungszentren, die für die chirurgische Behandlung von kolorektalen PM qualifiziert sind.

Ziele: Ziele der Phase-II-Studie (80 Patienten) sind die Erforschung der Durchführbarkeit der Anreicherung, der Durchführbarkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der perioperativen systemischen Therapie sowie der radiologischen und histologischen Reaktion des kolorektalen PM auf die neoadjuvante systemische Therapie. Das primäre Ziel der Phase-III-Studie (weitere 278 Patienten) ist der Vergleich der Überlebensergebnisse zwischen beiden Armen. Sekundäre Ziele sind der Vergleich der chirurgischen Merkmale, der hohen postoperativen Morbidität, der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und der Kosten zwischen beiden Armen. Weitere Ziele sind die Bewertung der mit der systemischen Therapie verbundenen Toxizität und der objektiven radiologischen und histologischen Reaktion kolorektaler PM auf eine neoadjuvante systemische Therapie.

Studienpopulation: Erwachsene mit gutem Leistungsstatus, histologischem oder zytologischem Nachweis einer PM eines kolorektalen Adenokarzinoms, resektabler Erkrankung, keine systemischen kolorektalen Metastasen innerhalb von drei Monaten vor Studieneinschluss, keine systemische Therapie des kolorektalen Karzinoms innerhalb von sechs Monaten vor Studieneinschluss, nein frühere CRS-HIPEC, keine Kontraindikationen für die geplante systemische Behandlung oder CRS-HIPEC und keine relevanten gleichzeitigen malignen Erkrankungen.

Randomisierung und Stratifizierung: Geeignete Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, indem eine zentrale Randomisierungssoftware mit stratifizierter Minimierung durch einen Peritonealkrebsindex von 0-10 oder 11-20, metachrones oder synchrones Auftreten von PM, vorherige systemische Therapie für Darmkrebs, und HIPEC mit Oxaliplatin oder Mitomycin C.

Intervention: Nach Ermessen des behandelnden medizinischen Onkologen besteht die perioperative systemische Therapie aus entweder vier 3-wöchigen neoadjuvanten und adjuvanten Zyklen mit Capecitabin mit Oxaliplatin (CAPOX), sechs 2-wöchigen neoadjuvanten und adjuvanten Zyklen mit 5-Fluorouracil/Leucovorin mit Oxaliplatin ( FOLFOX) oder sechs 2-wöchige neoadjuvante Zyklen mit 5-Fluorouracil/Leucovorin mit Irinotecan (FOLFIRI), gefolgt von entweder vier 3-wöchigen (Capecitabin) oder sechs 2-wöchigen (5-Fluorouracil/Leucovorin) adjuvanten Zyklen einer Fluoropyrimidin-Monotherapie. Bevacizumab wird zu den ersten drei (CAPOX) oder vier (FOLFOX/FOLFIRI) neoadjuvanten Zyklen hinzugefügt.

Ergebnisse: Die Ergebnisse der Phase-II-Studie sollen die Durchführbarkeit der Ansammlung, die Durchführbarkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer perioperativen systemischen Therapie sowie das radiologische/histologische Ansprechen von kolorektalen PM auf eine neoadjuvante systemische Therapie untersuchen. Das primäre Ergebnis der Phase-III-Studie ist das 3-Jahres-Gesamtüberleben, das hypothetisch 50 % im Kontrollarm und 65 % im experimentellen Arm beträgt, wodurch 358 Patienten (179 in jedem Arm) benötigt werden. Sekundäre Endpunkte sind chirurgische Merkmale, erhebliche postoperative Morbidität, progressionsfreies Überleben, krankheitsfreies Überleben, gesundheitsbezogene Lebensqualität, Kosten, erhebliche systemtherapiebedingte Toxizität und objektive radiologische und histologische Ansprechraten von kolorektalen PM auf eine neoadjuvante systemische Therapie.

Belastung, Risiken und Nutzen im Zusammenhang mit der Teilnahme: Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die perioperative systemische Therapie und CRS-HIPEC (experimenteller Arm) das Gesamtüberleben von Patienten mit isolierter resezierbarer kolorektaler PM im Vergleich zur derzeitigen Standardbehandlung in den Niederlanden signifikant verbessern: Upfront CRS- HIPEC allein (Kontrollarm). Dieser potenzielle Gesamtüberlebensvorteil sollte gegen die Belastung und die Risiken des experimentellen Arms abgewogen werden. Die wichtigsten sind: zusätzliche Krankenhausaufenthalte für die perioperative systemische Therapie, präoperative Krankheitsprogression und sekundäre Inoperabilität, erhöhte postoperative Morbidität, systemische therapiebedingte Toxizität und eine intensivierte und verlängerte Erstbehandlung, die die gesundheitsbezogene Lebensqualität beeinträchtigen könnte. Die Prüfärzte sind der Meinung, dass der potenzielle Gesamtüberlebensvorteil des Versuchsarms die Belastung und die Risiken (die in der Phase-II-Studie genau überwacht werden) überwiegt.