Perioperatieve systemische therapie voor geïsoleerde resectabele colorectale peritoneale metastasen (CAIRO6)

Achtergrond: cytoreductieve chirurgie met HIPEC (CRS-HIPEC) is een curatieve intentiebehandeling voor patiënten met geïsoleerde reseceerbare colorectale peritoneale metastasen (PM). Alleen CRS-HIPEC vooraf is de standaardbehandeling in Nederland. De toevoeging van neoadjuvante en adjuvante systemische therapie, samen gewoonlijk aangeduid als perioperatieve systemische therapie, aan CRS-HIPEC kan voor- en nadelen hebben. Potentiële voordelen zijn uitroeiing van systemische micrometastasen, preoperatieve intraperitoneale tumordownstaging, eliminatie van postoperatieve resterende kankercellen en verbeterde patiëntenselectie voor CRS-HIPEC. Mogelijke nadelen zijn preoperatieve ziekteprogressie en secundaire inoperabiliteit, systemische therapiegerelateerde toxiciteit, verhoogde postoperatieve morbiditeit, verminderde kwaliteit van leven en hogere kosten. Momenteel is er een volledig gebrek aan gerandomiseerde studies die prospectief de oncologische werkzaamheid van peri-operatieve systemische therapie en CRS-HIPEC vergelijken met vooraf ingestelde CRS-HIPEC alleen. Ondanks dit gebrek aan bewijs, wordt peri-operatieve systemische therapie op grote schaal toegepast bij patiënten met geïsoleerde resectabele colorectale PM. Toediening en timing van peri-operatieve systemische therapie variëren echter aanzienlijk tussen landen, ziekenhuizen en richtlijnen. Wat nog belangrijker is, het blijft onbekend of peri-operatieve systemische therapie in deze setting een intention-to-treat voordeel heeft. Daarom randomiseert deze studie patiënten met geïsoleerde resectabele colorectale PM om ofwel peri-operatieve systemische therapie (experimentele arm) of vooraf alleen CRS-HIPEC (controle-arm) te krijgen.

Onderzoeksopzet: multicenter, open-label, parallelle groep, fase II-III, gerandomiseerde superioriteitsstudie.

Setting: negen Nederlandse tertiaire verwijscentra gekwalificeerd voor de chirurgische behandeling van colorectale PM.

Doelstellingen: doelstellingen van de fase II-studie (80 patiënten) zijn het onderzoeken van de haalbaarheid van opbouw, de haalbaarheid, veiligheid en tolerantie van peri-operatieve systemische therapie, en de radiologische en histologische respons van colorectale PM op neoadjuvante systemische therapie. Het primaire doel van de fase III-studie (nog eens 278 patiënten) is om de overlevingsresultaten tussen beide armen te vergelijken. Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van chirurgische kenmerken, belangrijke postoperatieve morbiditeit, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en kosten tussen beide armen. Andere doelstellingen zijn het beoordelen van belangrijke systemische therapiegerelateerde toxiciteit en de objectieve radiologische en histologische respons van colorectale PM op neoadjuvante systemische therapie.

Studiepopulatie: volwassenen met een goede performance status, histologisch of cytologisch bewijs van PM van een colorectaal adenocarcinoom, resectabele ziekte, geen systemische colorectale metastasen binnen drie maanden voor inschrijving, geen systemische therapie voor darmkanker binnen zes maanden voor inschrijving, nee eerdere CRS-HIPEC, geen contra-indicaties voor de geplande systemische behandeling of CRS-HIPEC, en geen relevante gelijktijdige maligniteiten.

Randomisatie en stratificatie: in aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 met behulp van centrale randomisatiesoftware met gestratificeerde minimalisatie door een peritoneale kankerindex van 0-10 of 11-20, metachroon of synchroon begin van PM, eerdere systemische therapie voor colorectale kanker, en HIPEC met oxaliplatine of mitomycine C.

Interventie: ter beoordeling van de behandelend medisch-oncoloog bestaat perioperatieve systemische therapie uit ofwel vier 3-wekelijkse neoadjuvante en adjuvante cycli van capecitabine met oxaliplatine (CAPOX), zes 2-wekelijkse neoadjuvante en adjuvante cycli van 5-fluorouracil/leucovorine met oxaliplatine ( FOLFOX), of zes 2-wekelijkse neoadjuvante cycli van 5-fluorouracil/leucovorine met irinotecan (FOLFIRI) gevolgd door ofwel vier 3-wekelijkse (capecitabine) of zes 2-wekelijkse (5-fluorouracil/leucovorine) adjuvante cycli van fluoropyrimidine monotherapie. Bevacizumab wordt toegevoegd aan de eerste drie (CAPOX) of vier (FOLFOX/FOLFIRI) neoadjuvante cycli.

Resultaten: de resultaten van de fase II-studie zijn het onderzoeken van de haalbaarheid van opbouw, de haalbaarheid, veiligheid en tolerantie van perioperatieve systemische therapie, en de radiologische/histologische respons van colorectale PM op neoadjuvante systemische therapie. Het primaire resultaat van de fase III-studie is een totale overleving van 3 jaar, die verondersteld wordt 50% te zijn in de controle-arm en 65% in de experimentele arm, waarvoor 358 patiënten nodig zijn (179 in elke arm). Secundaire eindpunten zijn chirurgische kenmerken, belangrijke postoperatieve morbiditeit, progressievrije overleving, ziektevrije overleving, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, kosten, belangrijke systemische therapiegerelateerde toxiciteit en objectieve radiologische en histologische responspercentages van colorectale PM op neoadjuvante systemische therapie.

Lasten, risico's en voordelen verbonden aan deelname: er wordt verondersteld dat peri-operatieve systemische therapie en CRS-HIPEC (experimentele arm) de algehele overleving van patiënten met geïsoleerd resectabel colorectaal PM aanzienlijk verbeteren in vergelijking met de huidige standaardbehandeling in Nederland: upfront CRS- HIPEC alleen (controle-arm). Dit potentiële totale overlevingsvoordeel moet worden afgewogen tegen de belasting en risico's van de experimentele arm. De belangrijkste zijn: extra ziekenhuisbezoeken voor de perioperatieve systemische therapie, preoperatieve ziekteprogressie en secundaire inoperabiliteit, verhoogde postoperatieve morbiditeit, systemische therapiegerelateerde toxiciteit en een geïntensiveerde en langdurige initiële behandeling die de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven zou kunnen verminderen. De onderzoekers zijn van mening dat het potentiële totale overlevingsvoordeel van de experimentele arm opweegt tegen de belasting en risico's (die nauwlettend worden gevolgd in de fase II-studie).