Terapia sistemica perioperatoria per metastasi peritoneali colorettali resecabili isolate (CAIRO6)

Razionale: la chirurgia citoriduttiva con HIPEC (CRS-HIPEC) è un trattamento con intento curativo per i pazienti con metastasi peritoneali colorettali (PM) resecabili isolate. Upfront CRS-HIPEC da solo è il trattamento standard nei Paesi Bassi. L'aggiunta della terapia sistemica neoadiuvante e adiuvante, insieme comunemente indicata come terapia sistemica perioperatoria, alla CRS-HIPEC potrebbe avere vantaggi e svantaggi. I potenziali benefici sono l'eradicazione delle micrometastasi sistemiche, il downstaging del tumore intraperitoneale preoperatorio, l'eliminazione delle cellule tumorali residue post-chirurgiche e una migliore selezione dei pazienti per CRS-HIPEC. I potenziali svantaggi sono la progressione della malattia preoperatoria e l'irresectabilità secondaria, la tossicità correlata alla terapia sistemica, l'aumento della morbilità postoperatoria, la diminuzione della qualità della vita e i costi più elevati. Attualmente, vi è una completa mancanza di studi randomizzati che confrontino in modo prospettico l'efficacia oncologica della terapia sistemica perioperatoria e della CRS-HIPEC con la sola CRS-HIPEC iniziale. Nonostante questa mancanza di prove, la terapia sistemica perioperatoria è ampiamente somministrata a pazienti con PM colorettale resecabile isolato. Tuttavia, la somministrazione e la tempistica della terapia sistemica perioperatoria variano notevolmente tra paesi, ospedali e linee guida. Ancora più importante, non è noto se la terapia sistemica perioperatoria abbia un beneficio per intenzione di trattare in questo contesto. Pertanto, questo studio randomizza i pazienti con PM colorettale resecabile isolato per ricevere la terapia sistemica perioperatoria (braccio sperimentale) o la sola CRS-HIPEC iniziale (braccio di controllo).

Disegno dello studio: multicentrico, in aperto, a gruppi paralleli, di fase II-III, studio di superiorità randomizzato.

Ambiente: nove centri di riferimento terziari olandesi qualificati per il trattamento chirurgico del PM colorettale.

Obiettivi: gli obiettivi dello studio di fase II (80 pazienti) sono di esplorare la fattibilità dell'arruolamento, la fattibilità, la sicurezza e la tolleranza della terapia sistemica perioperatoria e la risposta radiologica e istologica del PM colorettale alla terapia sistemica neoadiuvante. L'obiettivo primario dello studio di fase III (altri 278 pazienti) è confrontare i risultati di sopravvivenza tra i due bracci. Gli obiettivi secondari sono confrontare le caratteristiche chirurgiche, la maggiore morbilità postoperatoria, la qualità della vita correlata alla salute e i costi tra i due bracci. Altri obiettivi sono valutare la principale tossicità correlata alla terapia sistemica e l'obiettiva risposta radiologica e istologica del PM colorettale alla terapia sistemica neoadiuvante.

Popolazione in studio: adulti con un buon performance status, prova istologica o citologica di PM di un adenocarcinoma colorettale, malattia resecabile, nessuna metastasi colorettale sistemica entro tre mesi prima dell'arruolamento, nessuna terapia sistemica per cancro colorettale entro sei mesi prima dell'arruolamento, nessuna precedenti CRS-HIPEC, nessuna controindicazione per il trattamento sistemico pianificato o CRS-HIPEC e nessun tumore maligno concomitante rilevante.

Randomizzazione e stratificazione: i pazienti eleggibili sono randomizzati in un rapporto 1:1 utilizzando un software di randomizzazione centrale con minimizzazione stratificata per un indice di cancro peritoneale di 0-10 o 11-20, insorgenza metacrona o sincrona di PM, precedente terapia sistemica per cancro del colon-retto, e HIPEC con oxaliplatino o mitomicina C.

Intervento: a discrezione dell'oncologo medico curante, la terapia sistemica perioperatoria consiste in quattro cicli neoadiuvanti e adiuvanti ogni 3 settimane di capecitabina con oxaliplatino (CAPOX), sei cicli neoadiuvanti e adiuvanti ogni 2 settimane di 5-fluorouracile/leucovorin con oxaliplatino ( FOLFOX), o sei cicli neoadiuvanti bisettimanali di 5-fluorouracile/leucovorin con irinotecan (FOLFIRI) seguiti da quattro cicli adiuvanti ogni 3 settimane (capecitabina) o sei cicli bisettimanali (5-fluorouracile/leucovorin) di fluoropirimidina in monoterapia. Bevacizumab viene aggiunto ai primi tre (CAPOX) o quattro (FOLFOX/FOLFIRI) cicli neoadiuvanti.

Risultati: i risultati dello studio di fase II mirano a esplorare la fattibilità dell'arruolamento, la fattibilità, la sicurezza e la tolleranza della terapia sistemica perioperatoria e la risposta radiologica/istologica del PM colorettale alla terapia sistemica neoadiuvante. L'esito primario dello studio di fase III è la sopravvivenza globale a 3 anni, che si ipotizza sia del 50% nel braccio di controllo e del 65% nel braccio sperimentale, richiedendo quindi 358 pazienti (179 in ciascun braccio). Gli endpoint secondari sono le caratteristiche chirurgiche, la maggiore morbilità postoperatoria, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza libera da malattia, la qualità della vita correlata alla salute, i costi, la maggiore tossicità correlata alla terapia sistemica e i tassi di risposta radiologica e istologica oggettiva del PM colorettale alla terapia sistemica neoadiuvante.

Onere, rischi e benefici associati alla partecipazione: si ipotizza che la terapia sistemica perioperatoria e la CRS-HIPEC (braccio sperimentale) migliorino significativamente la sopravvivenza complessiva dei pazienti con PM colorettale resecabile isolato rispetto all'attuale trattamento standard nei Paesi Bassi: CRS- HIPEC da solo (braccio di controllo). Questo potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza globale dovrebbe essere valutato rispetto al carico e ai rischi del braccio sperimentale. I più importanti sono: visite ospedaliere aggiuntive per la terapia sistemica perioperatoria, progressione della malattia preoperatoria e resecabilità secondaria, aumento della morbilità postoperatoria, tossicità correlata alla terapia sistemica e un trattamento iniziale intensificato e prolungato che potrebbe ridurre la qualità della vita correlata alla salute. I ricercatori ritengono che il potenziale beneficio di sopravvivenza globale del braccio sperimentale superi l'onere e i rischi (che sono strettamente monitorati nello studio di fase II).