孤立性可切除结直肠腹膜转移瘤的围手术期全身治疗 (CAIRO6)

理由：HIPEC 细胞减灭术 (CRS-HIPEC) 是针对孤立性可切除结直肠腹膜转移瘤 (PM) 患者的治愈性治疗。 仅前期 CRS-HIPEC 是荷兰的标准治疗。 在 CRS-HIPEC 中加入新辅助和辅助全身治疗（通常统称为围手术期全身治疗）可能有利也有弊。 潜在的好处是根除全身微转移、术前腹膜内肿瘤降期、消除术后残留癌细胞以及改善 CRS-HIPEC 的患者选择。 潜在的缺点是术前疾病进展和继发性不可切除性、全身治疗相关毒性、术后发病率增加、生活质量下降和成本增加。 目前，完全缺乏前瞻性比较围手术期全身治疗和 CRS-HIPEC 与单独前期 CRS-HIPEC 的肿瘤学疗效的随机研究。 尽管缺乏证据，围手术期全身治疗仍广泛应用于孤立性可切除结直肠 PM 患者。 然而，围手术期全身治疗的管理和时机在不同国家、医院和指南之间有很大差异。 更重要的是，围手术期全身治疗在这种情况下是否具有意向性治疗益处尚不清楚。 因此，本研究将孤立性可切除结直肠 PM 患者随机分配接受围手术期全身治疗（实验组）或仅接受前期 CRS-HIPEC（对照组）。

研究设计：多中心、开放标签、平行组、II-III 期、随机优效性研究。

设置：九个荷兰三级转诊中心有资格进行结直肠 PM 的手术治疗。

目的：II 期研究（80 名患者）的目的是探讨应计的可行性、围手术期全身治疗的可行性、安全性和耐受性，以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的放射学和组织学反应。 III 期研究（另外 278 名患者）的主要目标是比较两组之间的生存结果。 次要目标是比较两组的手术特征、主要术后并发症、健康相关生活质量和费用。 其他目标是评估主要全身治疗相关的毒性以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的客观放射学和组织学反应。

研究人群：具有良好体能状态、结直肠腺癌 PM 的组织学或细胞学证据、可切除疾病、入组前三个月内无全身性结直肠转移、入组前六个月内未对结直肠癌进行全身治疗、无既往接受过 CRS-HIPEC，没有计划的全身治疗或 CRS-HIPEC 的禁忌症，并且没有相关的并发恶性肿瘤。

随机化和分层：符合条件的患者通过使用中央随机化软件以 1:1 的比例随机化，腹膜癌指数为 0-10 或 11-20、PM 的异时或同步发作、既往结直肠癌的全身治疗、和 HIPEC 与奥沙利铂或丝裂霉素 C。

干预：根据治疗肿瘤内科医师的判断，围手术期全身治疗包括四个为期 3 周的新辅助和辅助循环的卡培他滨联合奥沙利铂 (CAPOX)，六个为期 2 周的新辅助和辅助循环的 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合奥沙利铂（ FOLFOX），或 6 个 2 周一次的 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合伊立替康新辅助治疗周期（FOLFIRI），然后是 4 个 3 周一次（卡培他滨）或 6 个 2 周一次（5-氟尿嘧啶/亚叶酸）氟嘧啶单药辅助治疗周期。 在前三个 (CAPOX) 或四个 (FOLFOX/FOLFIRI) 新辅助治疗周期中加入贝伐珠单抗。

结果：II 期研究的结果是探索应计的可行性，围手术期全身治疗的可行性、安全性和耐受性，以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的放射学/组织学反应。 III 期研究的主要结果是 3 年总生存期，假设对照组为 50%，实验组为 65%，因此需要 358 名患者（每组 179 名）。 次要终点是手术特征、主要术后并发症、无进展生存期、无病生存期、健康相关生活质量、成本、主要全身治疗相关毒性，以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的客观放射学和组织学反应率。

与参与相关的负担、风险和益处：假设与荷兰目前的标准治疗相比，围手术期全身治疗和 CRS-HIPEC（实验组）显着提高了孤立性可切除结直肠 PM 患者的总体生存率：前期 CRS-单独的 HIPEC（控制臂）。 应该权衡这种潜在的总体生存益处与实验组的负担和风险。 最重要的是：围手术期全身治疗的额外医院就诊、术前疾病进展和二次不可切除性、术后发病率增加、全身治疗相关毒性，以及可能降低与健康相关的生活质量的强化和延长的初始治疗。 研究人员认为，实验组的潜在总体生存益处超过了负担和风险（在 II 期研究中受到密切监测）。