孤立性可切除结直肠腹膜转移瘤的围手术期全身治疗 (CAIRO6)
HIPEC 的围手术期全身治疗和细胞减灭手术与单独使用 HIPEC 的前期细胞减灭手术对孤立可切除结直肠腹膜转移瘤的比较:一项多中心、开放标签、平行组、II-III 期随机优势研究
研究概览
地位
详细说明
理由:HIPEC 细胞减灭术 (CRS-HIPEC) 是针对孤立性可切除结直肠腹膜转移瘤 (PM) 患者的治愈性治疗。 仅前期 CRS-HIPEC 是荷兰的标准治疗。 在 CRS-HIPEC 中加入新辅助和辅助全身治疗(通常统称为围手术期全身治疗)可能有利也有弊。 潜在的好处是根除全身微转移、术前腹膜内肿瘤降期、消除术后残留癌细胞以及改善 CRS-HIPEC 的患者选择。 潜在的缺点是术前疾病进展和继发性不可切除性、全身治疗相关毒性、术后发病率增加、生活质量下降和成本增加。 目前,完全缺乏前瞻性比较围手术期全身治疗和 CRS-HIPEC 与单独前期 CRS-HIPEC 的肿瘤学疗效的随机研究。 尽管缺乏证据,围手术期全身治疗仍广泛应用于孤立性可切除结直肠 PM 患者。 然而,围手术期全身治疗的管理和时机在不同国家、医院和指南之间有很大差异。 更重要的是,围手术期全身治疗在这种情况下是否具有意向性治疗益处尚不清楚。 因此,本研究将孤立性可切除结直肠 PM 患者随机分配接受围手术期全身治疗(实验组)或仅接受前期 CRS-HIPEC(对照组)。
研究设计:多中心、开放标签、平行组、II-III 期、随机优效性研究。
设置:九个荷兰三级转诊中心有资格进行结直肠 PM 的手术治疗。
目的:II 期研究(80 名患者)的目的是探讨应计的可行性、围手术期全身治疗的可行性、安全性和耐受性,以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的放射学和组织学反应。 III 期研究(另外 278 名患者)的主要目标是比较两组之间的生存结果。 次要目标是比较两组的手术特征、主要术后并发症、健康相关生活质量和费用。 其他目标是评估主要全身治疗相关的毒性以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的客观放射学和组织学反应。
研究人群:具有良好体能状态、结直肠腺癌 PM 的组织学或细胞学证据、可切除疾病、入组前三个月内无全身性结直肠转移、入组前六个月内未对结直肠癌进行全身治疗、无既往接受过 CRS-HIPEC,没有计划的全身治疗或 CRS-HIPEC 的禁忌症,并且没有相关的并发恶性肿瘤。
随机化和分层:符合条件的患者通过使用中央随机化软件以 1:1 的比例随机化,腹膜癌指数为 0-10 或 11-20、PM 的异时或同步发作、既往结直肠癌的全身治疗、和 HIPEC 与奥沙利铂或丝裂霉素 C。
干预:根据治疗肿瘤内科医师的判断,围手术期全身治疗包括四个为期 3 周的新辅助和辅助循环的卡培他滨联合奥沙利铂 (CAPOX),六个为期 2 周的新辅助和辅助循环的 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合奥沙利铂( FOLFOX),或 6 个 2 周一次的 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合伊立替康新辅助治疗周期(FOLFIRI),然后是 4 个 3 周一次(卡培他滨)或 6 个 2 周一次(5-氟尿嘧啶/亚叶酸)氟嘧啶单药辅助治疗周期。 在前三个 (CAPOX) 或四个 (FOLFOX/FOLFIRI) 新辅助治疗周期中加入贝伐珠单抗。
结果:II 期研究的结果是探索应计的可行性,围手术期全身治疗的可行性、安全性和耐受性,以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的放射学/组织学反应。 III 期研究的主要结果是 3 年总生存期,假设对照组为 50%,实验组为 65%,因此需要 358 名患者(每组 179 名)。 次要终点是手术特征、主要术后并发症、无进展生存期、无病生存期、健康相关生活质量、成本、主要全身治疗相关毒性,以及结直肠 PM 对新辅助全身治疗的客观放射学和组织学反应率。
与参与相关的负担、风险和益处:假设与荷兰目前的标准治疗相比,围手术期全身治疗和 CRS-HIPEC(实验组)显着提高了孤立性可切除结直肠 PM 患者的总体生存率:前期 CRS-单独的 HIPEC(控制臂)。 应该权衡这种潜在的总体生存益处与实验组的负担和风险。 最重要的是:围手术期全身治疗的额外医院就诊、术前疾病进展和二次不可切除性、术后发病率增加、全身治疗相关毒性,以及可能降低与健康相关的生活质量的强化和延长的初始治疗。 研究人员认为,实验组的潜在总体生存益处超过了负担和风险(在 II 期研究中受到密切监测)。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Flanders
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Genk、Flanders、比利时、3600
- Ziekenhuis Oost-Limburg
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Amsterdam、荷兰
- Netherlands Cancer Institute
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Amsterdam、荷兰
- Amsterdam University Medical Centre, Location VUMC
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Eindhoven、荷兰
- Catharina Hospital
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Groningen、荷兰
- University Medical Centre Groningen
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Nieuwegein、荷兰
- St. Antonius Hospital
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Nijmegen、荷兰
- Radboud university medical centre
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Rotterdam、荷兰
- Erasmus University Medical Centre
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Utrecht、荷兰
- University Medical Centre Utrecht
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
符合条件的患者是符合以下条件的成年人:
- ≤1 的世界卫生组织 (WHO) 表现状态;
- 非阑尾结直肠腺癌 PM 的组织学或细胞学证据,≤50% 的肿瘤细胞是印戒细胞;
- 通过腹部计算机断层扫描 (CT) 和诊断性腹腔镜检查/剖腹手术确定的可切除疾病;
- 入组前三个月内无全身性结直肠转移的证据;
- 入组前六个月内未对结直肠癌进行全身治疗;
- 没有 CRS-HIPEC 的禁忌症;
- 没有以前的 CRS-HIPEC;
- 没有干扰计划的研究治疗或切除的结直肠 PM 预后的并发恶性肿瘤。
重要的是,允许患有放射学无法测量的疾病的患者入组。 诊断性腹腔镜检查/剖腹手术可在转诊中心进行,前提是在入组前对腹膜癌指数 (PCI) 进行了适当评分和记录。
如果有任何合并症或病症妨碍安全实施计划的围手术期全身治疗,则患者被排除在外,由治疗肿瘤内科医师确定,例如:
- 骨髓、肾或肝功能不足(例如 血红蛋白 <6.0 mmol/L,中性粒细胞 <1.5 x 109/L,血小板 <100 x 109/L,血清肌酐 >1.5 x ULN,肌酐清除率 <30 ml/min,胆红素 >2 x ULN,血清肝转氨酶 >5 x上限);
- 以前对氟嘧啶或奥沙利铂和伊立替康不耐受;
- 脱氢嘧啶脱氢酶缺乏症;
- 严重的活动性感染;
- 严重腹泻;
- 口腔或胃肠道的口腔炎或溃疡;
- 最近的主要心血管事件;
- 不稳定或未代偿的呼吸系统或心脏疾病;
- 出血素质或凝血障碍;
- 怀孕或哺乳。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:随机化
- 介入模型:并行分配
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:围手术期全身治疗和 CRS-HIPEC
根据治疗医生的判断,围手术期全身治疗包括 4 个每 3 周一次的卡培他滨联合奥沙利铂新辅助和辅助周期 (CAPOX),6 个每两周一次的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸联合奥沙利铂新辅助和辅助周期 (FOLFOX),或 6 个每周 2 周的 5-氟尿嘧啶/亚叶酸联合伊立替康 (FOLFIRI) 新辅助周期,然后是 4 个每 3 周一次(卡培他滨)或 6 个每两周一次(5-氟尿嘧啶/亚叶酸)的氟嘧啶单药辅助周期。 贝伐珠单抗添加到前三个 (CAPOX) 或四个 (FOLFOX/FOLFIRI) 新辅助周期中。 所有研究中心均根据荷兰方案进行 CRS-HIPEC。 |
新辅助全身治疗应在随机分组后 4 周内开始。
辅助全身治疗应在 CRS-HIPEC 后十二周内开始。
如果在新辅助治疗中奥沙利铂或伊立替康出现不可接受的毒性或禁忌症,CAPOX 或 FOLFOX 可能会转换为 FOLFIRI,反之亦然。
如果奥沙利铂在辅助治疗中出现不可接受的毒性或禁忌症,FOLFOX 的 CAPOX 可能会转为氟嘧啶单药治疗。
剂量减少、禁止的伴随治疗、允许的伴随治疗以及提高依从性的策略并不是先验规定的,而是由治疗肿瘤的内科医师自行决定。
由于放射学或临床疾病进展、不可接受的毒性、医生决定或应患者要求,围手术期全身治疗可能会提前停止。
四个为期三周的 CAPOX 新辅助和辅助周期(奥沙利铂 130 mg/m2 体表面积 [BSA],第 1 天静脉内 [IV];卡培他滨 1000 mg/m2 BSA,第 1-14 天每天口服两次) ,在前三个新辅助治疗周期中加入贝伐珠单抗(7.5 mg/kg 体重,第 1 天静脉注射)。
六个为期两周的 FOLFOX 新辅助和辅助治疗周期(85 mg/m2 奥沙利铂体表面积 [BSA],第 1 天静脉内 [IV];400 mg/m2 BSA 亚叶酸,第 1 天 IV;400/2400 mg /m2 BSA 推注/连续 5-氟尿嘧啶,第 1-2 天静脉注射),在前四个新辅助治疗周期中加入贝伐珠单抗(5 mg/kg 体重,第 1 天静脉注射)。
六个为期两周的 FOLFIRI 新辅助治疗周期(伊立替康 180 mg/m2 体表面积 [BSA],第 1 天静脉内 [IV];亚叶酸 400 mg/m2 BSA,第 1 天 IV;400/2400 mg/m2推注/连续 5-氟尿嘧啶的 BSA,第 1-2 天静脉注射)和每 4 次三周一次(卡培他滨(1000 mg/m2 BSA,第 1-14 天每天口服两次)或每两周一次 6 次(400 mg/m2亚叶酸的 BSA,第 1 天静脉注射;400/2400 mg/m2 推注/连续 5-氟尿嘧啶 BSA,第 1-2 天静脉注射) 1) 添加到前四个新辅助治疗周期。
所有研究中心均根据荷兰协议进行 CRS-HIPEC。
在 PRODIGE7 试验发表之前,HIPEC 药物(奥沙利铂或丝裂霉素 C)的选择一直由治疗医生自行决定,因为在此之前没有一种药物具有良好的安全性或有效性。
2021 年 PRODIGE7 试验发表后,所有中心均省略了基于奥沙利铂的 HIPEC(因此在本研究中自动省略),所有中心均改用基于丝裂霉素 C 的 HIPEC。
如果临床条件足够,应在新辅助全身治疗完成后六周内进行CRS-HIPEC,并且在最后一次给予贝伐单抗后至少六周内进行,以尽量减少贝伐单抗相关术后并发症的风险。
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有源比较器:仅预付 CRS-HIPEC
所有研究中心均根据荷兰方案进行 CRS-HIPEC。
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所有研究中心均根据荷兰协议进行 CRS-HIPEC。
在 PRODIGE7 试验发表之前,HIPEC 药物(奥沙利铂或丝裂霉素 C)的选择一直由治疗医生自行决定,因为在此之前没有一种药物具有良好的安全性或有效性。
2021 年 PRODIGE7 试验发表后,所有中心均省略了基于奥沙利铂的 HIPEC(因此在本研究中自动省略),所有中心均改用基于丝裂霉素 C 的 HIPEC。
CRS-HIPEC 应在随机分组后六周内进行。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体生存率
大体时间:自入学起至其后五年
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入学与因任何原因死亡之间的时间
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自入学起至其后五年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期
大体时间:自入学起至其后五年
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CRS-HIPEC 之前入组和医生确定的疾病进展之间的时间,在无法切除的疾病或不完全 CRS 的情况下进行 CRS-HIPEC,CRS-HIPEC 后医生确定的复发或因任何原因导致的死亡;
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自入学起至其后五年
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无病生存
大体时间:自入学起至其后五年
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宏观完整 CRS-HIPEC 与医生确定的复发或因任何原因死亡之间的时间
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自入学起至其后五年
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宏观完整CRS-HIPEC
大体时间:从入组起至此后大约六周(对照组)或五个月(实验组)
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接受宏观完整 CRS-HIPEC 的患者比例
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从入组起至此后大约六周(对照组)或五个月(实验组)
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手术特点:腹膜癌指数
大体时间:在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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剖腹探查术中的腹膜癌指数
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在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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手术特点:肠吻合术
大体时间:在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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CRS-HIPEC 期间进行肠吻合术的患者比例
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在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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手术特点:造口形成
大体时间:在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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CRS-HIPEC 期间形成造口的患者比例
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在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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手术特点:手术时间
大体时间:在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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CRS-HIPEC的运行时间
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在 CRS-HIPEC 期间,注册后一到五个月
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主要术后并发症
大体时间:从(预期)CRS-HIPEC 术后最多三个月
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Clavien-Dindo 3级或以上、4级或以上、5级术后发病率患者比例
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从(预期)CRS-HIPEC 术后最多三个月
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术后住院时间
大体时间:在 CRS-HIPEC 术后过程中,术后最长 90 天
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(预期)CRS-HIPEC 和首次出院之间的天数
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在 CRS-HIPEC 术后过程中,术后最长 90 天
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术后再入院
大体时间:从 CRS-HIPEC 到术后 90 天
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(预期)CRS-HIPEC 后 90 天内再次入院的患者比例
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从 CRS-HIPEC 到术后 90 天
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患者报告的结果:EQ-5D-5L
大体时间:自入学起至其后五年
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摘自不同时间点的 EQ-5D-5L 问卷
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自入学起至其后五年
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患者报告的结果:QLQ-C30
大体时间:自入学起至其后五年
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摘自不同时间点的 EORTC QLQ-C30 问卷
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自入学起至其后五年
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患者报告的结果:QLQ-CR29
大体时间:自入学起至其后五年
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摘自不同时间点的 EORTC QLQ-CR29 调查问卷
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自入学起至其后五年
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成本
大体时间:自入学起至其后五年
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摘自不同时间点的调查问卷(iMTA PCQ、iMTA MCQ)
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自入学起至其后五年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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主要全身治疗相关毒性(实验组)
大体时间:从第一次全身治疗开始到最后一次治疗后 30 天
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患有 CTCAE 3 级或更高、4 级或更高以及 5 级全身治疗相关毒性的患者比例
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从第一次全身治疗开始到最后一次治疗后 30 天
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新辅助治疗的放射学反应(实验组)
大体时间:在新辅助治疗期间进行放射学重新分期后,随机分组后大约三个月
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结直肠腹膜转移瘤对新辅助全身治疗具有客观放射学反应的患者比例,由两名对临床结果不知情的放射科医生在新辅助治疗前后对胸腹部 CT 进行集中审查来确定。
放射学反应根据 (1) 标准 RECIST 标准和 (2) 放射学 PCI 进行评估。
根据放射学 PCI 的反应被归类为完全反应(即
所有腹膜病变消失),部分缓解(即
PCI 减少 ≥30%),疾病稳定(即
PCI 减少 <30% 或增加 <20%),疾病进展(即 PCI 减少 <30% 或增加 <20%)
PCI 增加≥20%),或不可评估。
在原位时,根据放射学 PCI,原发肿瘤不包括在反应评估中。
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在新辅助治疗期间进行放射学重新分期后,随机分组后大约三个月
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新辅助治疗的病理反应(实验组)
大体时间:(预期)CRS-HIPEC 后,随机分组后大约五个月
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对新辅助全身治疗具有结直肠腹膜转移客观病理反应的患者比例,由两名对临床结果不知情的病理学家在 CRS-HIPEC 期间对切除标本进行集中审查来确定。
使用(1)腹膜消退分级评分(PRGS)和(2)标准Mandard肿瘤消退分级(TRG)评估病理反应。
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(预期)CRS-HIPEC 后,随机分组后大约五个月
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合作者和调查者
赞助
调查人员
- 学习椅:Ignace H de Hingh, MD, PhD、Catharina Hospital, Eindhoven, Netherlands
- 研究主任:Pieter J Tanis, MD, PhD、Department of Surgery, Amsterdam University Medical Centre, Location AMC, Amsterdam, Netherlands
- 研究主任:Cornelis J Punt, MD, PhD、Department of Medical Oncology, Amsterdam University Medical Centre, Location AMC, Amsterdam, Netherlands
- 首席研究员:Alexandra R Brandt-Kerkhof, MD、Department of Surgery, Erasmuc University Medical Centre, Rotterdam, Netherlands
- 首席研究员:Jurriaan B Tuynman, MD, PhD、Department of Surgery, Amsterdam University Medical Centre, Location VUMC, Amsterdam, Netherlands
- 首席研究员:Arend G Aalbers, MD、Department of Surgery, Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands
- 首席研究员:Marinus J Wiezer, MD, PhD、Department of Surgery, St. Antonius Hospital, Nieuwegein, Netherlands
- 首席研究员:Patrick H Hemmer, MD、Department of Surgery, University Medical Centre Groningen, Groningen, Netherlands
- 首席研究员:Sandra A Radema, MD, PhD、Department of Medical Oncology, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands
- 首席研究员:Wilhemina M van Grevenstein, MD, PhD、Department of Surgery, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, Netherlands
- 首席研究员:Eino B van Duyn, MD, PhD、Department of Surgery, Medisch Spectrum Twente, Enschede, Netherlands
- 首席研究员:Ignace H de Hingh, MD, PhD、Department of Surgery, Catharina Hospital, Eindhoven, Netherlands
出版物和有用的链接
一般刊物
- Peng S, Chen D, Cai J, Yuan Z, Huang B, Li Y, Wang H, Luo Q, Kuang Y, Liang W, Liu Z, Wang Q, Cui Y, Wang H, Liu X. Enhancing cancer-associated fibroblast fatty acid catabolism within a metabolically challenging tumor microenvironment drives colon cancer peritoneal metastasis. Mol Oncol. 2021 May;15(5):1391-1411. doi: 10.1002/1878-0261.12917. Epub 2021 Feb 16.
- Rovers KP, Bakkers C, Nienhuijs SW, Burger JWA, Creemers GM, Thijs AMJ, Brandt-Kerkhof ARM, Madsen EVE, van Meerten E, Tuynman JB, Kusters M, Versteeg KS, Aalbers AGJ, Kok NFM, Buffart TE, Wiezer MJ, Boerma D, Los M, de Reuver PR, Bremers AJA, Verheul HMW, Kruijff S, de Groot DJA, Witkamp AJ, van Grevenstein WMU, Koopman M, Nederend J, Lahaye MJ, Kranenburg O, Fijneman RJA, van 't Erve I, Snaebjornsson P, Hemmer PHJ, Dijkgraaf MGW, Punt CJA, Tanis PJ, de Hingh IHJT; Dutch Peritoneal Oncology Group and the Dutch Colorectal Cancer Group. Perioperative Systemic Therapy vs Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Alone for Resectable Colorectal Peritoneal Metastases: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Surg. 2021 Aug 1;156(8):710-720. doi: 10.1001/jamasurg.2021.1642.
- Rovers KP, Bakkers C, Simkens GAAM, Burger JWA, Nienhuijs SW, Creemers GM, Thijs AMJ, Brandt-Kerkhof ARM, Madsen EVE, Ayez N, de Boer NL, van Meerten E, Tuynman JB, Kusters M, Sluiter NR, Verheul HMW, van der Vliet HJ, Wiezer MJ, Boerma D, Wassenaar ECE, Los M, Hunting CB, Aalbers AGJ, Kok NFM, Kuhlmann KFD, Boot H, Chalabi M, Kruijff S, Been LB, van Ginkel RJ, de Groot DJA, Fehrmann RSN, de Wilt JHW, Bremers AJA, de Reuver PR, Radema SA, Herbschleb KH, van Grevenstein WMU, Witkamp AJ, Koopman M, Haj Mohammad N, van Duyn EB, Mastboom WJB, Mekenkamp LJM, Nederend J, Lahaye MJ, Snaebjornsson P, Verhoef C, van Laarhoven HWM, Zwinderman AH, Bouma JM, Kranenburg O, van 't Erve I, Fijneman RJA, Dijkgraaf MGW, Hemmer PHJ, Punt CJA, Tanis PJ, de Hingh IHJT; Dutch Peritoneal Oncology Group (DPOG); Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). Perioperative systemic therapy and cytoreductive surgery with HIPEC versus upfront cytoreductive surgery with HIPEC alone for isolated resectable colorectal peritoneal metastases: protocol of a multicentre, open-label, parallel-group, phase II-III, randomised, superiority study (CAIRO6). BMC Cancer. 2019 Apr 25;19(1):390. doi: 10.1186/s12885-019-5545-0.
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首次发布 (估计的)
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上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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其他研究编号
- NL57644.100.16
- 2016-001865-99 (EudraCT编号)
- ISRCTN15977568 (注册表标识符:ISRCTN)
- NTR6301 (注册表标识符:NTR)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)?
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 分析代码
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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