Периоперационная системная терапия изолированных резектабельных колоректальных перитонеальных метастазов (CAIRO6)

Обоснование: циторедуктивная хирургия с HIPEC (CRS-HIPEC) является лечебной целью лечения пациентов с изолированными резектабельными колоректальными перитонеальными метастазами (PM). Только предварительная CRS-HIPEC является стандартным лечением в Нидерландах. Добавление неоадъювантной и адъювантной системной терапии, вместе обычно называемой периоперационной системной терапией, к CRS-HIPEC может иметь как преимущества, так и недостатки. Потенциальными преимуществами являются эрадикация системных микрометастазов, предоперационное внутрибрюшинное снижение стадии опухоли, устранение послеоперационных остаточных раковых клеток и улучшенный отбор пациентов для CRS-HIPEC. Потенциальными недостатками являются предоперационное прогрессирование заболевания и вторичная нерезектабельность, токсичность, связанная с системной терапией, повышенная послеоперационная заболеваемость, снижение качества жизни и более высокие затраты. В настоящее время полностью отсутствуют рандомизированные исследования, в которых бы проспективно сравнивалась онкологическая эффективность периоперационной системной терапии и CRS-HIPEC с одной только CRS-HIPEC. Несмотря на отсутствие доказательств, периоперационная системная терапия широко применяется у пациентов с изолированным резектабельным колоректальным ПМ. Однако введение и сроки периоперационной системной терапии существенно различаются в зависимости от страны, больницы и руководства. Что еще более важно, остается неизвестным, имеет ли периоперационная системная терапия пользу для лечения в этих условиях. Таким образом, в этом исследовании пациенты с изолированной резектабельной колоректальной ПМ рандомизированы для получения либо периоперационной системной терапии (экспериментальная группа), либо предварительно только CRS-HIPEC (контрольная группа).

Дизайн исследования: многоцентровое, открытое, параллельные группы, фаза II-III, рандомизированное исследование превосходства.

Условия: девять нидерландских специализированных специализированных центров, квалифицированных для хирургического лечения колоректальных ПМ.

Цели: цели исследования фазы II (80 пациентов) заключаются в изучении возможности накопления, осуществимости, безопасности и переносимости периоперационной системной терапии, а также рентгенологического и гистологического ответа колоректальных ПМ на неоадъювантную системную терапию. Основная цель исследования фазы III (еще 278 пациентов) — сравнить результаты выживаемости в обеих группах. Второстепенными целями являются сравнение хирургических характеристик, основных послеоперационных осложнений, качества жизни, связанного со здоровьем, и затрат в обеих группах. Другими целями являются оценка токсичности, связанной с основной системной терапией, и объективный радиологический и гистологический ответ колоректальных ПМ на неоадъювантную системную терапию.

Исследуемая популяция: взрослые с хорошим функциональным статусом, гистологическим или цитологическим подтверждением ПМ колоректальной аденокарциномы, операбельным заболеванием, отсутствием системных метастазов колоректального рака в течение трех месяцев до включения, отсутствием системной терапии колоректального рака в течение шести месяцев до включения, отсутствием предшествующий CRS-HIPEC, отсутствие противопоказаний для запланированного системного лечения или CRS-HIPEC и отсутствие сопутствующих злокачественных новообразований.

Рандомизация и стратификация: подходящие пациенты рандомизируются в соотношении 1:1 с использованием программного обеспечения центральной рандомизации со стратифицированной минимизацией по индексу перитонеального рака 0–10 или 11–20, метахронному или синхронному началу ПМ, предшествующей системной терапии колоректального рака, и HIPEC с оксалиплатином или митомицином C.

Вмешательство: по усмотрению лечащего онколога периоперационная системная терапия состоит либо из четырех 3-недельных неоадъювантных и адъювантных циклов капецитабина с оксалиплатином (CAPOX), либо из шести 2-недельных неоадъювантных и адъювантных циклов 5-фторурацила/лейковорина с оксалиплатином. FOLFOX), или шесть 2-недельных неоадъювантных циклов 5-фторурацила/лейковорина с иринотеканом (FOLFIRI), за которыми следуют либо четыре 3-недельных (капецитабин), либо шесть 2-недельных (5-фторурацил/лейковорин) адъювантных циклов монотерапии фторпиримидином. Бевацизумаб добавляют к первым трем (CAPOX) или четырем (FOLFOX/FOLFIRI) неоадъювантным циклам.

Результаты: результаты исследования фазы II заключаются в изучении возможности накопления, осуществимости, безопасности и переносимости периоперационной системной терапии, а также радиологического/гистологического ответа колоректальных ПМ на неоадъювантную системную терапию. Первичным результатом исследования фазы III является 3-летняя общая выживаемость, которая, как предполагается, составляет 50% в контрольной группе и 65% в экспериментальной группе, таким образом, требуется 358 пациентов (по 179 в каждой группе). Вторичными конечными точками являются хирургические характеристики, основная послеоперационная заболеваемость, выживаемость без прогрессирования заболевания, выживаемость без признаков заболевания, качество жизни, связанное со здоровьем, затраты, токсичность, связанная с основной системной терапией, и объективные рентгенологические и гистологические показатели ответа колоректальных ПМ на неоадъювантную системную терапию.

Бремя, риски и преимущества, связанные с участием: предполагается, что периоперационная системная терапия и CRS-HIPEC (экспериментальная группа) значительно улучшают общую выживаемость пациентов с изолированным резектабельным колоректальным PM по сравнению с текущим стандартным лечением в Нидерландах: предварительный CRS- Только HIPEC (контрольный рычаг). Это потенциальное преимущество в общей выживаемости следует сопоставлять с бременем и рисками экспериментальной группы. Наиболее важными из них являются: дополнительные посещения стационара для периоперационной системной терапии, предоперационное прогрессирование заболевания и вторичная нерезектабельность, повышенная послеоперационная заболеваемость, токсичность, связанная с системной терапией, а также усиленное и продолжительное начальное лечение, которое может снизить качество жизни, связанное со здоровьем. Исследователи считают, что потенциальная общая польза для выживания от экспериментальной группы перевешивает бремя и риски (которые тщательно отслеживаются в исследовании фазы II).