Effekt och säkerhet av LFG316 hos patienter med transplantationsassocierad mikroangiopati (TAM)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke/samtycke före eventuella studiespecifika screeningprocedurer. För pediatriska patienter kommer samtycke att erhållas från föräldrar eller vårdnadshavare och underskrift av minst 1 förälder eller vårdnadshavare kommer att krävas. Utredarna kommer också att få medgivande från patienter enligt lokala, regionala eller nationella riktlinjer.
2. Patienter efter allogen stamcellstransplantation från en besläktad eller obesläktad, HLA-matchad eller felmatchad givare med diagnosen transplantationsrelaterad mikroangiopati. Patienter som har fått någon av följande stamcellskällor är berättigade: G-CSF mobiliserade stamceller från perifert blod, benmärg, navelsträngsblod.
3. Manliga och kvinnliga TAM-patienter ≥ 2 år gamla vid tidpunkten för den första dosen. Patienter < 12 år kan endast inkluderas i studien efter att första IA har visat att det är säkert och väl tolererat hos patienter ≥ 12 år (avsnitt 3.5).

4. Förekomsten av TAM enligt nedanstående diagnostiska kriterier vid baslinjen (eller screening om baslinjebesöket hoppas över). Alla kriterier måste uppfyllas för de patienter som ingår i studien:

   • Förhöjt laktatdehydrogenas (alla höjningar över det normala intervallet)
   • Trombocytopeni med trombocytantal < 50x10e9/L eller mer än 50 % minskning av trombocytantalet från det högsta värdet som uppnåddes efter transplantation
   • Anemi under den nedre normalgränsen eller anemi som kräver transfusionsstöd enligt centrumstandard
   • Schistocyter på perifert blodutstryk (>2 per HPF) ELLER histologiska bevis på mikroangiopati
   • Frånvaro av koagulopati (ingen okompenserad disseminerad intravaskulär koagulation, DIC) vid screening
5. Förekomsten av TAM-högriskegenskaper vid baslinjen (eller screening om baslinjebesöket hoppas över): Patienter ≤ 16 år måste ha en Lansky-poäng på ≤ 70 och patienter > 16 måste ha Karnofsky-poäng ≤ 70 % och/eller proteinuri (> 30 mg /dL) mätt i två urinfläcksanalyser.
6. Hypertoni, definierad för vuxna med SBP ≥ 160 mmHg och/eller DBP ≥ 100 mmHg vid baslinjen (eller screening om baslinjebesöket hoppas över), och för pediatriska patienter med blodtryck högre än 95:e percentilen för ålder, kön och längd (se Tabell 16-1). Dessutom kommer patienter som påbörjades på blodtryckssänkande medicin efter HSCT eller som har fått ytterligare blodtryckssänkande medicin efter HSCT att vara berättigade, även om de inte har förhöjt blodtryck.
7. Kan få antibiotikaprofylax mot N. meningitides under hela studien.
8. Meningokockvaccin(er) före LFG316-behandling om tidigare vaccination inte kan bekräftas. Valet av vaccin(er) bör ta hänsyn till de serotyper som är vanliga i de geografiska områden där studiepatienter kommer att inskrivas. Om vaccination inte är möjlig eller kommer att resultera i en ogynnsam risk/nytta-kvot enligt utredarens bedömning, kan vaccination skjutas upp tills det anses sannolikt att vara effektivt.
9. Patienter <18 år bör vaccineras för att förebygga S. pneumoniae och H. influenzae typ b före administrering av LFG316. Om vaccination inte är möjlig eller kommer att resultera i en ogynnsam risk/nytta-kvot enligt utredarens bedömning, kan vaccination skjutas upp tills det anses sannolikt att vara effektivt.
10. Vikt minst 10 kg.

Exklusions kriterier:

1. Användning av andra prövningsläkemedel vid tidpunkten för inskrivningen, eller inom 5 halveringstider efter inskrivningen, eller tills den förväntade PD-effekten har återgått till baslinjen, beroende på vilket som är längre; eller ännu längre om det krävs enligt lokala bestämmelser. Samtidig prövningsbehandling, inklusive behandling i samband med en klinisk prövning med marknadsförda läkemedel (off-label) kan vara acceptabel men kräver godkännande av sponsorn från fall till fall.
2. Känd överkänslighet mot någon beståndsdel i studieläkemedlet.
3. Patienter med steroid refraktär transplantat mot värdsjukdom (SRGvHD). SRGvHD definieras som progression (=ökning av totalgraden) efter 5 dagar på ≥2mg/kg metylprednisolon eller motsvarande ELLER ingen förbättring (ingen minskning av totalgraden) efter 10 dagar på ≥2mg/kg metylprednisolon eller motsvarande. Om patienter får steroider för GvHD-profylax enligt centrumstandard, kommer progression efter 5 dagar och inget svar efter 10 dagar efter fördubbling av steroiddosen att betraktas som steroidrefraktär.
4. Patienter med ALAT > 10x ULN vid screening.
5. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till avslutad graviditet, bekräftat av ett positivt hCG-laboratorietest (vid screening eller baslinje).

6. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och i 45 dagar efter avslutad studiemedicinering. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

   • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (d.v.s. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
   • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
   • Hansterilisering (minst 6 m före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för det ämnet.
   • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterin system (IUS) eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1%), till exempel hormonring eller transdermal hormon preventivmedel.
   • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan studiebehandling.
7. Sexuellt aktiva män som är ovilliga att använda kondom under samlag medan de tar drog och i 45 dagar efter att ha avslutat prövningsmedicinering. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska. Manliga patienter bör inte få barn under denna period.
8. Positivt testresultat för HIV (ELISA och Western blot) (kontrolleras vid screening). Historiska lokala data kommer att vara acceptabla om testet gjordes inom en månad före start av HSCT-konditionering och inte mer än 3 månader före studiebesök 3.
9. Ett positivt Hepatit B-ytantigen eller Hepatit C-testresultat vid screening. Historiska lokala data kommer att vara acceptabla om testet gjordes inom en månad före start av HSCT-konditionering och inte mer än 3 månader före studiebesök 3.
10. Patienter med något allvarligt, progressivt eller okontrollerat akut eller kroniskt medicinskt tillstånd (såsom okontrollerad infektionssjukdom eller sepsis) eller kliniska laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie (vid screening eller baslinje).
11. Patienter med bevisad TTP enligt historiska data (enligt definitionen av ADAMST13 aktivitetstest) och om redan tillgängliga resultat av ADAMST13 test utfört vid screening.
12. Patienter som tidigare behandlats med eculizumab för TAM.
13. Patienter med känd eller misstänkt ärftlig komplementvägsbrist. Detta uteslutningskriterium är inte tillämpligt på patienter med komplementvägsavvikelser/uppreglering som är kända för att vara associerade med ökad risk för transplantationsassocierad mikroangiopati