Werkzaamheid en veiligheid van LFG316 bij patiënten met aan transplantatie gerelateerde microangiopathie (TAM)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming voorafgaand aan studiespecifieke screeningprocedures. Voor pediatrische patiënten zal toestemming worden verkregen van ouder(s) of wettelijke voogd(en) en is de handtekening van ten minste 1 ouder of voogd vereist. Onderzoekers zullen ook toestemming krijgen van patiënten volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
2. Patiënten na allogene stamceltransplantatie van een verwante of niet-verwante, HLA-gematchte of niet-overeenkomende donor met de diagnose transplantatiegerelateerde microangiopathie. Patiënten die een van de volgende stamcelbronnen hebben ontvangen, komen in aanmerking: G-CSF gemobiliseerde perifere bloedstamcellen, beenmerg, navelstrengbloed.
3. Mannelijke en vrouwelijke TAM-patiënten ≥ 2 jaar oud op het moment van toediening van de eerste dosis. Patiënten < 12 jaar oud kunnen alleen in het onderzoek worden opgenomen nadat uit de eerste IA is gebleken dat het veilig is en goed wordt verdragen door patiënten ≥ 12 jaar oud (rubriek 3.5).

4. De aanwezigheid van TAM volgens onderstaande diagnostische criteria bij baseline (of screening als baselinebezoek wordt overgeslagen). Aan alle criteria moet worden voldaan voor de patiënten die in de studie zijn opgenomen:

   • Verhoogde lactaatdehydrogenase (elke verhoging boven normaal bereik)
   • Trombocytopenie met aantal bloedplaatjes < 50x10e9/L of meer dan 50% afname van het aantal bloedplaatjes vanaf de hoogst bereikte waarde na transplantatie
   • Bloedarmoede onder de ondergrens van normaal of bloedarmoede waarvoor transfusieondersteuning nodig is volgens de standaard van het centrum
   • Schistocyten op uitstrijkje van perifeer bloed (>2 per HPF) OF histologisch bewijs van microangiopathie
   • Afwezigheid van coagulopathie (geen ongecompenseerde gedissemineerde intravasculaire coagulatie, DIC) bij screening
5. De aanwezigheid van TAM-kenmerken met hoog risico bij baseline (of screening als baselinebezoek wordt overgeslagen): Patiënten ≤ 16 jaar moeten een Lansky-score van ≤ 70 hebben en patiënten > 16 moeten een Karnofsky-score ≤ 70% hebben en/of proteïnurie (> 30 mg /dL) gemeten in twee urinevlekanalyses.
6. Hypertensie, gedefinieerd voor volwassenen door SBP ≥ 160 mmHg en/of DBP ≥ 100 mmHg bij baseline (of screening als baselinebezoek wordt overgeslagen), en voor pediatrische patiënten door bloeddruk hoger dan het 95e percentiel voor leeftijd, geslacht en lengte (zie Tabel 16-1). Bovendien komen patiënten die na HSCT zijn gestart met antihypertensiva of die na HSCT aanvullende antihypertensiva hebben gekregen, in aanmerking, zelfs als ze geen verhoogde bloeddruk hebben.
7. In staat om antibiotische profylaxe tegen N. meningitides te krijgen voor de duur van de studie.
8. Meningokokkenvaccin(s) voorafgaand aan behandeling met LFG316 als voorafgaande vaccinatie niet kan worden bevestigd. Bij de keuze van vaccin(s) moet rekening worden gehouden met de serotypen die heersen in de geografische gebieden waarin onderzoekspatiënten zullen worden opgenomen. Indien vaccinatie niet mogelijk is of resulteert in een ongunstige risico-batenverhouding zoals beoordeeld door de onderzoeker, kan vaccinatie worden uitgesteld totdat het waarschijnlijk wordt geacht dat deze effectief zal zijn.
9. Patiënten jonger dan 18 jaar moeten voorafgaand aan de toediening van LFG316 worden gevaccineerd ter preventie van S. pneumoniae en H. influenzae type b. Indien vaccinatie niet mogelijk is of resulteert in een ongunstige risico-batenverhouding zoals beoordeeld door de onderzoeker, kan vaccinatie worden uitgesteld totdat het waarschijnlijk wordt geacht dat deze effectief zal zijn.
10. Gewicht van minimaal 10 kg.

Uitsluitingscriteria:

1. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen op het moment van inschrijving, of binnen 5 halfwaardetijden na inschrijving, of totdat het verwachte PD-effect is teruggekeerd naar de uitgangswaarde, afhankelijk van wat het langst is; of zelfs langer indien vereist door lokale regelgeving. Gelijktijdige onderzoeksbehandeling, inclusief behandeling in de context van een klinische studie met op de markt gebrachte geneesmiddelen (off-label) kan aanvaardbaar zijn, maar vereist per geval goedkeuring van de sponsor.
2. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksmedicatie.
3. Patiënten met steroïde refractaire graft-versus-hostziekte (SRGvHD). SRGvHD wordt gedefinieerd als progressie (= toename van de algehele graad) na 5 dagen op ≥ 2 mg/kg methylprednisolon of equivalent OF geen verbetering (geen afname van de algehele graad) na 10 dagen op ≥ 2 mg/kg methylprednisolon of equivalent. Als patiënten steroïden krijgen voor GvHD-profylaxe volgens de standaard van het centrum, wordt progressie na 5 dagen en geen respons na 10 dagen na verdubbeling van de steroïdedosis beschouwd als refractair voor steroïden.
4. Patiënten met ALAT > 10x ULN bij screening.
5. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (bij screening of baseline).

6. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 45 dagen na het stoppen van de studiemedicatie. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (d.w.z. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
   • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ondergaan ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
   • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 m voor screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor dat onderwerp.
   • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.
   • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
7. Seksueel actieve mannen die geen condoom willen gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van drugs en gedurende 45 dagen na het stoppen van de onderzoeksmedicatie. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend. Mannelijke patiënten mogen in deze periode geen kind verwekken.
8. Positief HIV-testresultaat (ELISA en Western blot) (gecontroleerd bij screening). Historische lokale gegevens zijn acceptabel als de test is uitgevoerd binnen een maand voor aanvang van de HSCT-conditionering en niet meer dan 3 maanden voor studiebezoek 3.
9. Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of Hepatitis C-testresultaat bij screening. Historische lokale gegevens zijn acceptabel als de test is uitgevoerd binnen een maand voor aanvang van de HSCT-conditionering en niet meer dan 3 maanden voor studiebezoek 3.
10. Patiënten met een ernstige, progressieve of ongecontroleerde acute of chronische medische aandoening (zoals ongecontroleerde infectieziekte of sepsis) of klinische laboratoriumafwijkingen die de patiënt naar de mening van de onderzoeker ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek (bij screening of baseline).
11. Patiënten met bewezen TTP volgens historische gegevens (zoals gedefinieerd door ADAMST13-activiteitstest) en indien reeds beschikbare resultaten van ADAMST13-test gedaan bij screening.
12. Patiënten die eerder zijn behandeld met eculizumab voor TAM.
13. Patiënten met bekende of vermoede erfelijke complementroutedeficiëntie. Dit uitsluitingscriterium is niet van toepassing op patiënten met afwijkingen/upregulatie van het complementpad waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op transplantatie-geassocieerde microangiopathie