Eficácia e segurança de LFG316 em pacientes com microangiopatia associada a transplante (TAM)

Critério de inclusão:

1. Consentimento/consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento de triagem específico do estudo. Para pacientes pediátricos, o consentimento será obtido do(s) pai(s) ou tutor(es) legal(is) e será necessária a assinatura de pelo menos 1 pai ou responsável. Os investigadores também obterão o consentimento dos pacientes de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.
2. Pacientes após transplante alogênico de células-tronco de um doador aparentado ou não aparentado, HLA compatível ou incompatível com o diagnóstico de microangiopatia relacionada ao transplante. Os pacientes que receberam qualquer uma das seguintes fontes de células-tronco são elegíveis: células-tronco do sangue periférico mobilizadas com G-CSF, medula óssea, sangue do cordão umbilical.
3. Pacientes masculinos e femininos com TAM ≥ 2 anos de idade no momento da administração da primeira dose. Pacientes < 12 anos de idade só podem ser incluídos no estudo após a primeira IA ter demonstrado que é segura e bem tolerada em pacientes ≥ 12 anos de idade (Seção 3.5).

4. A presença de TAM de acordo com os critérios de diagnóstico abaixo no início do estudo (ou triagem se a visita inicial for ignorada). Todos os critérios devem ser atendidos para os pacientes incluídos no estudo:

   • Lactato desidrogenase elevada (qualquer elevação acima da faixa normal)
   • Trombocitopenia com contagem de plaquetas < 50x10e9/L ou diminuição de mais de 50% na contagem de plaquetas desde o valor mais alto alcançado após o transplante
   • Anemia abaixo do limite inferior do normal ou anemia que requer suporte transfusional de acordo com o padrão do centro
   • Esquizócitos em esfregaço de sangue periférico (>2 por HPF) OU evidência histológica de microangiopatia
   • Ausência de coagulopatia (sem coagulação intravascular disseminada descompensada, CID) na triagem
5. A presença de características de alto risco TAM no início do estudo (ou triagem se a visita inicial for ignorada): Pacientes ≤ 16 anos devem ter um escore de Lansky ≤ 70 e pacientes > 16 devem ter escore de Karnofsky ≤ 70% e/ou proteinúria (> 30 mg /dL) medido em duas análises pontuais de urina.
6. Hipertensão, definida para adultos por PAS ≥ 160 mmHg e/ou PAD ≥ 100 mmHg no início do estudo (ou triagem se a visita inicial for omitida) e para pacientes pediátricos por pressão arterial maior que o percentil 95 para idade, sexo e altura (consulte Tabela 16-1). Além disso, os pacientes que iniciaram medicação anti-hipertensiva após o HSCT ou que receberam medicação anti-hipertensiva adicional após o HSCT serão elegíveis, mesmo que não tenham pressão arterial elevada.
7. Capaz de receber profilaxia antibiótica contra N. meningitides durante o estudo.
8. Vacina(s) meningocócica(s) antes do tratamento com LFG316 se a vacinação anterior não puder ser confirmada. A escolha da(s) vacina(s) deve(m) levar em consideração os sorotipos prevalentes nas áreas geográficas nas quais os pacientes do estudo serão inscritos. Caso a vacinação não seja possível ou resulte em uma relação risco-benefício desfavorável conforme julgado pelo investigador, a vacinação pode ser adiada até que seja considerada provável como eficaz.
9. Pacientes <18 anos de idade devem receber vacinação para a prevenção de S. pneumoniae e H. influenzae tipo b antes da administração de LFG316. Caso a vacinação não seja possível ou resulte em uma relação risco-benefício desfavorável conforme julgado pelo investigador, a vacinação pode ser adiada até que seja considerada provável como eficaz.
10. Peso mínimo de 10kg.

Critério de exclusão:

1. Uso de outros medicamentos experimentais no momento da inscrição, ou dentro de 5 meias-vidas após a inscrição, ou até que o efeito de DP esperado tenha retornado à linha de base, o que for mais longo; ou ainda mais, se exigido pelos regulamentos locais. O tratamento experimental concomitante, incluindo o tratamento no contexto de um ensaio clínico com medicamentos comercializados (off-label), pode ser aceitável, mas requer aprovação do patrocinador caso a caso.
2. Hipersensibilidade conhecida a qualquer constituinte da medicação em estudo.
3. Pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro refratária a esteroides (SRGvHD). SRGvHD é definido como progressão (=aumento no grau geral) após 5 dias com ≥2mg/kg de metilprednisolona ou equivalente OU nenhuma melhora (sem diminuição no grau geral) após 10 dias com ≥2mg/kg de metilprednisolona ou equivalente. Se os pacientes estiverem recebendo esteróides para profilaxia de GvHD de acordo com o padrão do centro, a progressão após 5 dias e nenhuma resposta após 10 dias após a duplicação da dose de esteróides será considerada refratária aos esteróides.
4. Pacientes com ALT > 10x LSN na triagem.
5. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo (na triagem ou na linha de base).

6. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem e por 45 dias após a interrupção da medicação do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

   • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. A abstinência periódica (ou seja, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
   • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
   • Esterilização masculina (pelo menos 6 m antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.
   • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
   • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
7. Homens sexualmente ativos que não desejam usar preservativo durante a relação sexual enquanto tomam drogas e por 45 dias após interromper a medicação experimental. Um preservativo deve ser usado também por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal. Pacientes do sexo masculino não devem ter filhos nesse período.
8. Resultado do teste HIV positivo (ELISA e Western blot) (verificado na triagem). Os dados locais históricos serão aceitáveis ​​se o teste tiver sido feito dentro de um mês antes do início do condicionamento HSCT e não mais de 3 meses antes da visita do estudo 3.
9. Um antígeno de superfície de hepatite B positivo ou resultado de teste de hepatite C na triagem. Os dados locais históricos serão aceitáveis ​​se o teste tiver sido feito dentro de um mês antes do início do condicionamento HSCT e não mais de 3 meses antes da visita do estudo 3.
10. Pacientes com qualquer condição médica aguda ou crônica grave, progressiva ou não controlada (como doença infecciosa não controlada ou sepse) ou anormalidades laboratoriais clínicas que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo (na triagem ou no início do estudo).
11. Pacientes com PTT comprovado de acordo com dados históricos (conforme definido pelo teste de atividade ADAMST13) e se já houver resultados disponíveis do teste ADAMST13 feito na triagem.
12. Pacientes previamente tratados com eculizumabe para TAM.
13. Pacientes com deficiência hereditária conhecida ou suspeita da via do complemento. Este critério de exclusão não é aplicável a pacientes com anormalidades/regulação positiva da via do complemento conhecida por estar associada a um risco aumentado de microangiopatia associada ao transplante