Effekt og sikkerhet av LFG316 hos pasienter med transplantasjonsassosiert mikroangiopati (TAM)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke/samtykke før eventuelle studiespesifikke screeningprosedyrer. For pediatriske pasienter vil samtykke innhentes fra foreldre eller verge, og underskrift av minst 1 forelder eller foresatt vil være nødvendig. Etterforskere vil også innhente samtykke fra pasienter i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.
2. Pasienter etter allogen stamcelletransplantasjon fra en beslektet eller urelatert, HLA-matchet eller mismatchet donor med diagnosen transplantasjonsrelatert mikroangiopati. Pasienter som har mottatt noen av følgende stamcellekilder er kvalifisert: G-CSF mobiliserte perifere blodstamceller, benmarg, navlestrengsblod.
3. Mannlige og kvinnelige TAM-pasienter ≥ 2 år ved tidspunktet for første doseadministrasjon. Pasienter < 12 år kan bare inkluderes i studien etter at første IA har vist at det er trygt og godt tolerert hos pasienter ≥ 12 år (avsnitt 3.5).

4. Tilstedeværelsen av TAM i henhold til diagnostiske kriterier nedenfor ved baseline (eller screening hvis baseline-besøk hoppes over). Alle kriteriene må oppfylles for pasientene som er inkludert i studien:

   • Forhøyet laktatdehydrogenase (enhver økning over normalområdet)
   • Trombocytopeni med blodplatetall < 50x10e9/L eller mer enn 50 % reduksjon i antall blodplater fra den høyeste verdien oppnådd etter transplantasjon
   • Anemi under nedre normalgrense eller anemi som krever transfusjonsstøtte i henhold til senterstandard
   • Schistocytter på perifert blodutstryk (>2 per HPF) ELLER histologiske bevis på mikroangiopati
   • Fravær av koagulopati (ingen ukompensert disseminert intravaskulær koagulasjon, DIC) ved screening
5. Tilstedeværelsen av TAM høyrisikofunksjoner ved baseline (eller screening hvis baseline-besøk hoppes over): Pasienter ≤ 16 år må ha en Lansky-score på ≤ 70 og pasienter > 16 må ha Karnofsky-score ≤ 70 % og/eller proteinuri (> 30 mg /dL) målt i to urinflekkanalyser.
6. Hypertensjon, definert for voksne ved SBP ≥ 160 mmHg og/eller DBP ≥ 100 mmHg ved baseline (eller screening hvis baseline-besøk hoppes over), og for pediatriske pasienter ved blodtrykk høyere enn 95. persentilen for alder, kjønn og høyde (se Tabell 16-1). I tillegg vil pasienter som ble startet på antihypertensive medisiner etter HSCT eller som har fått ekstra antihypertensive medisiner etter HSCT være kvalifisert, selv om de ikke har forhøyet blodtrykk.
7. Kan motta antibiotikaprofylakse mot N. meningitides i løpet av studien.
8. Meningokokkvaksine(r) før LFG316-behandling dersom tidligere vaksinasjon ikke kan bekreftes. Valget av vaksine(r) bør ta hensyn til serotypene som er utbredt i de geografiske områdene der studiepasienter vil bli registrert. I tilfelle vaksinasjon ikke er mulig eller vil resultere i et ugunstig risiko-nytte-forhold som vurderes av etterforskeren, kan vaksinasjon utsettes til det anses sannsynlig å være effektivt.
9. Pasienter <18 år bør få vaksinasjon for forebygging av S. pneumoniae og H. influenzae type b før administrering av LFG316. I tilfelle vaksinasjon ikke er mulig eller vil resultere i et ugunstig risiko-nytte-forhold som vurderes av etterforskeren, kan vaksinasjon utsettes til det anses sannsynlig å være effektivt.
10. Vekt på minst 10 kg.

Ekskluderingskriterier:

1. Bruk av andre undersøkelseslegemidler på tidspunktet for registrering, eller innen 5 halveringstider etter registrering, eller inntil forventet PD-effekt har returnert til baseline, avhengig av hva som er lengst; eller enda lenger hvis det kreves av lokale forskrifter. Samtidig undersøkelsesbehandling, inkludert behandling i sammenheng med en klinisk utprøving med markedsførte legemidler (off-label) kan være akseptabelt, men krever godkjenning fra sponsor fra sak til sak.
2. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst bestanddel av studiemedisinen.
3. Pasienter med steroid refraktær graft versus host disease (SRGvHD). SRGvHD er definert som progresjon (=økning i totalgrad) etter 5 dager på ≥2mg/kg metylprednisolon eller tilsvarende ELLER ingen forbedring (ingen reduksjon i totalgrad) etter 10 dager på ≥2mg/kg metylprednisolon eller tilsvarende. Dersom pasienter får steroider for GvHD-profylakse i henhold til senterstandard, vil progresjon etter 5 dager og ingen respons etter 10 dager etter dobling av steroiddosen anses som steroidrefraktær.
4. Pasienter med ALT > 10x ULN ved screening.
5. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (ved screening eller baseline).

6. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 45 dager etter avsluttet studiemedisin. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (dvs. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
   • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
   • Hannsterilisering (minst 6 m før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for det emnet.
   • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.
   • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.
7. Seksuelt aktive menn som ikke er villige til å bruke kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 45 dager etter å ha stoppet undersøkelsesmedisinering. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske. Mannlige pasienter bør ikke få barn i denne perioden.
8. Positivt testresultat for HIV (ELISA og Western blot) (kontrollert ved screening). Historiske lokale data vil være akseptable hvis testen ble utført innen én måned før start av HSCT-kondisjonering og ikke mer enn 3 måneder før studiebesøk 3.
9. Et positivt Hepatitt B-overflateantigen eller Hepatitt C-testresultat ved screening. Historiske lokale data vil være akseptable hvis testen ble utført innen én måned før start av HSCT-kondisjonering og ikke mer enn 3 måneder før studiebesøk 3.
10. Pasienter med en alvorlig, progressiv eller ukontrollert akutt eller kronisk medisinsk tilstand (som ukontrollert infeksjonssykdom eller sepsis) eller kliniske laboratorieavvik som etter etterforskerens mening ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien (ved screening eller baseline).
11. Pasienter med påvist TTP i henhold til historiske data (som definert av ADAMST13 aktivitetstest) og hvis allerede tilgjengelige resultater av ADAMST13 test utført ved screening.
12. Pasienter tidligere behandlet med eculizumab for TAM.
13. Pasienter med kjent eller mistenkt arvelig komplementveimangel. Dette eksklusjonskriteriet er ikke aktuelt for pasienter med komplementveiabnormaliteter/oppregulering kjent for å være assosiert med økt risiko for transplantasjonsassosiert mikroangiopati