Efficacia e sicurezza di LFG316 nei pazienti con microangiopatia associata a trapianto (TAM)

Criterio di inclusione:

1. Consenso/assenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio. Per i pazienti pediatrici, sarà ottenuto il consenso dei genitori o dei tutori legali e sarà richiesta la firma di almeno 1 genitore o tutore. Gli investigatori otterranno anche il consenso dei pazienti secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.
2. Pazienti dopo trapianto di cellule staminali allogeniche da un donatore correlato o non correlato, HLA compatibile o non compatibile con la diagnosi di microangiopatia correlata al trapianto. Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto una delle seguenti fonti di cellule staminali: cellule staminali del sangue periferico mobilizzate con G-CSF, midollo osseo, sangue del cordone ombelicale.
3. Pazienti TAM di sesso maschile e femminile di età ≥ 2 anni al momento della prima somministrazione della dose. I pazienti di età < 12 anni possono essere inclusi nello studio solo dopo che la prima IA ha dimostrato che è sicuro e ben tollerato nei pazienti di età ≥ 12 anni (Sezione 3.5).

4. La presenza di TAM secondo i seguenti criteri diagnostici al basale (o screening se la visita al basale viene saltata). Tutti i criteri devono essere soddisfatti per i pazienti inclusi nello studio:

   • Elevata lattato deidrogenasi (qualsiasi aumento al di sopra del range normale)
   • Trombocitopenia con conta piastrinica < 50x10e9/L o diminuzione della conta piastrinica superiore al 50% rispetto al valore più alto raggiunto dopo il trapianto
   • Anemia al di sotto del limite inferiore della norma o anemia che richiede supporto trasfusionale secondo lo standard del centro
   • Schistociti su striscio di sangue periferico (>2 per HPF) O evidenza istologica di microangiopatia
   • Assenza di coagulopatia (nessuna coagulazione intravascolare disseminata non compensata, CID) allo screening
5. La presenza di caratteristiche ad alto rischio TAM al basale (o allo screening se la visita al basale viene saltata): i pazienti ≤ 16 anni devono avere un punteggio Lansky ≤ 70 e i pazienti > 16 anni devono avere un punteggio Karnofsky ≤ 70% e/o proteinuria (> 30 mg /dL) misurato in due analisi spot delle urine.
6. Ipertensione, definita per gli adulti da SBP ≥ 160 mmHg e/o DBP ≥ 100 mmHg al basale (o allo screening se la visita al basale viene saltata), e per i pazienti pediatrici da pressione arteriosa superiore al 95° percentile per età, sesso e altezza (vedere Tabella 16-1). Inoltre, i pazienti che hanno iniziato il trattamento con farmaci antipertensivi dopo l'HSCT o che hanno ricevuto ulteriori farmaci antipertensivi dopo l'HSCT saranno idonei, anche se non hanno la pressione sanguigna elevata.
7. In grado di ricevere la profilassi antibiotica contro N. meningitides per la durata dello studio.
8. Vaccino/i meningococcico/i prima del trattamento con LFG316 se la vaccinazione precedente non può essere confermata. La scelta del/i vaccino/i deve tenere conto dei sierotipi prevalenti nelle aree geografiche in cui saranno arruolati i pazienti dello studio. Nel caso in cui la vaccinazione non sia possibile o si traduca in un rapporto rischio-beneficio sfavorevole a giudizio dello sperimentatore, la vaccinazione può essere posticipata fino a quando non si ritenga probabile che sia efficace.
9. I pazienti di età <18 anni devono ricevere la vaccinazione per la prevenzione di S. pneumoniae e H. influenzae di tipo b prima della somministrazione di LFG316. Nel caso in cui la vaccinazione non sia possibile o si traduca in un rapporto rischio-beneficio sfavorevole a giudizio dello sperimentatore, la vaccinazione può essere posticipata fino a quando non si ritenga probabile che sia efficace.
10. Peso di almeno 10 kg.

Criteri di esclusione:

1. Uso di altri farmaci sperimentali al momento dell'arruolamento, o entro 5 emivite dall'arruolamento, o fino a quando l'effetto PD atteso non è tornato al basale, a seconda di quale sia il periodo più lungo; o anche di più se richiesto dalle normative locali. Il trattamento sperimentale concomitante, compreso il trattamento nel contesto di una sperimentazione clinica con farmaci commercializzati (off-label), può essere accettabile ma richiede l'approvazione da parte dello sponsor caso per caso.
2. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio.
3. Pazienti con malattia del trapianto contro l'ospite refrattaria agli steroidi (SRGvHD). SRGvHD è definita come progressione (= aumento del grado complessivo) dopo 5 giorni con ≥ 2 mg/kg di metilprednisolone o equivalente O nessun miglioramento (nessuna diminuzione del grado complessivo) dopo 10 giorni con ≥ 2 mg/kg di metilprednisolone o equivalente. Se i pazienti stanno ricevendo steroidi per la profilassi della GvHD secondo lo standard del centro, la progressione dopo 5 giorni e nessuna risposta dopo 10 giorni dopo il raddoppio della dose di steroidi saranno considerati refrattari agli steroidi.
4. Pazienti con ALT > 10x ULN allo screening.
5. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (allo screening o al basale).

6. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 45 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

   • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
   • - Sterilizzazione femminile (hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
   • Sterilizzazione maschile (almeno 6 m prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.
   • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione con ormoni transdermici.
   • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono essere state stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
7. Maschi sessualmente attivi che non vogliono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di droghe e per 45 giorni dopo l'interruzione del farmaco sperimentale. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale. I pazienti di sesso maschile non dovrebbero procreare in questo periodo.
8. Risultato positivo al test HIV (ELISA e Western blot) (controllato allo screening). I dati locali storici saranno accettabili se il test è stato eseguito entro un mese prima dell'inizio del condizionamento HSCT e non più di 3 mesi prima della visita dello studio 3.
9. Un risultato positivo del test dell'antigene di superficie dell'epatite B o dell'epatite C allo screening. I dati locali storici saranno accettabili se il test è stato eseguito entro un mese prima dell'inizio del condizionamento HSCT e non più di 3 mesi prima della visita dello studio 3.
10. - Pazienti con qualsiasi condizione medica acuta o cronica grave, progressiva o incontrollata (come malattia infettiva incontrollata o sepsi) o anomalie di laboratorio clinico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio (allo screening o al basale).
11. Pazienti con comprovata TTP come da dati storici (come definiti dal test di attività ADAMST13) e se già disponibili risultati del test ADAMST13 eseguito allo screening.
12. Pazienti precedentemente trattati con eculizumab per TAM.
13. Pazienti con deficit ereditario noto o sospetto della via del complemento. Questo criterio di esclusione non è applicabile ai pazienti con anomalie/supregolazione della via del complemento note per essere associate a un aumentato rischio di microangiopatia associata al trapianto