Účinnost a bezpečnost LFG316 u pacientů s mikroangiopatií spojenou s transplantací (TAM)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas/souhlas před jakýmikoli screeningovými postupy specifickými pro studii. U dětských pacientů bude souhlas získán od rodiče (rodičů) nebo zákonného zástupce (zákonných zástupců) a bude vyžadován podpis alespoň 1 rodiče nebo opatrovníka. Vyšetřovatelé také získají souhlas pacientů podle místních, regionálních nebo národních směrnic.
2. Pacienti po alogenní transplantaci kmenových buněk od příbuzného nebo nepříbuzného, ​​HLA-shodného nebo neshodného dárce s diagnózou mikroangiopatie související s transplantací. Pacienti, kteří obdrželi některý z následujících zdrojů kmenových buněk, jsou způsobilí: G-CSF mobilizované kmenové buňky periferní krve, kostní dřeň, pupečníková krev.
3. Pacienti mužského a ženského pohlaví s TAM ve věku ≥ 2 roky v době podání první dávky. Pacienti ve věku < 12 let mohou být zařazeni do studie pouze poté, co první IA prokáže, že je bezpečná a dobře tolerovaná u pacientů ve věku ≥ 12 let (bod 3.5).

4. Přítomnost TAM podle níže uvedených diagnostických kritérií na začátku (nebo screeningu, pokud je vynechána základní návštěva). U pacientů zařazených do studie musí být splněna všechna kritéria:

   • Zvýšená laktátdehydrogenáza (jakékoli zvýšení nad normální rozmezí)
   • Trombocytopenie s počtem krevních destiček < 50x10e9/l nebo více než 50% poklesem počtu krevních destiček z nejvyšší hodnoty dosažené po transplantaci
   • Anémie pod dolní hranicí normálu nebo anémie vyžadující transfuzní podporu podle standardu centra
   • Schistocyty na nátěru periferní krve (>2 na HPF) NEBO histologický důkaz mikroangiopatie
   • Absence koagulopatie (žádná nekompenzovaná diseminovaná intravaskulární koagulace, DIC) při screeningu
5. Přítomnost vysoce rizikových rysů TAM na začátku (nebo screeningu, pokud je výchozí návštěva vynechána): Pacienti ≤ 16 let musí mít Lansky skóre ≤ 70 a pacienti > 16 musí mít Karnofského skóre ≤ 70 % a/nebo proteinurii (> 30 mg /dL) měřeno ve dvou bodových analýzách moči.
6. Hypertenze, definovaná pro dospělé pomocí STK ≥ 160 mmHg a/nebo DBP ≥ 100 mmHg na začátku (nebo screening, pokud je návštěva na začátku vynechána) a pro dětské pacienty krevním tlakem vyšším než 95. percentil pro věk, pohlaví a výšku (viz Tabulka 16-1). Kromě toho budou způsobilí pacienti, kterým byla zahájena antihypertenzní léčba po HSCT nebo kteří dostali další antihypertenzní léčbu po HSCT, i když nemají zvýšený krevní tlak.
7. Schopný přijímat antibiotickou profylaxi proti N. meningitides po dobu trvání studie.
8. Meningokoková vakcína(y) před léčbou LFG316, pokud nelze potvrdit předchozí očkování. Výběr vakcíny (vakcín) by měl brát v úvahu sérotypy převládající v geografických oblastech, ve kterých budou pacienti zařazeni do studie. V případě, že očkování není možné nebo bude mít za následek nepříznivý poměr rizika a přínosu podle posouzení zkoušejícího, může být očkování odloženo, dokud nebude považováno za pravděpodobně účinné.
9. Pacienti <18 let by měli být před podáním LFG316 očkováni k prevenci S. pneumoniae a H. influenzae typu b. V případě, že očkování není možné nebo bude mít za následek nepříznivý poměr rizika a přínosu podle posouzení zkoušejícího, může být očkování odloženo, dokud nebude považováno za pravděpodobně účinné.
10. Hmotnost minimálně 10 kg.

Kritéria vyloučení:

1. Užívání jiných hodnocených léků v době zařazení nebo do 5 poločasů od zařazení nebo dokud se očekávaný efekt PD nevrátí na výchozí hodnotu, podle toho, co je delší; nebo i déle, pokud to vyžadují místní předpisy. Souběžná výzkumná léčba, včetně léčby v kontextu klinického hodnocení s léčivy uváděnými na trh (off-label), může být přijatelná, ale vyžaduje schválení zadavatelem případ od případu.
2. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku studovaného léku.
3. Pacienti s steroid refrakterní reakcí štěpu proti hostiteli (SRGvHD). SRGvHD je definována jako progrese (=zvýšení celkového stupně) po 5 dnech na ≥2 mg/kg methylprednisolonu nebo ekvivalentu NEBO žádné zlepšení (žádné snížení celkového stupně) po 10 dnech na ≥ 2 mg/kg methylprednisolonu nebo ekvivalentu. Pokud pacienti dostávají steroidy pro profylaxi GvHD podle standardu centra, progrese po 5 dnech a žádná odezva po 10 dnech po zdvojnásobení dávky steroidů bude považována za refrakterní na steroidy.
4. Pacienti s ALT > 10x ULN při screeningu.
5. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem (při screeningu nebo na začátku).

6. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 45 dnů po ukončení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

   • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (tj. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
   • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie), celkovou hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
   • Mužská sterilizace (nejméně 6 m před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být jediným partnerem pro tento subjekt.
   • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek popř. transdermální hormonální antikoncepce.
   • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.
7. Sexuálně aktivní muži neochotní používat kondom během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 45 dnů po ukončení zkoumané medikace. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou. Muži by v tomto období neměli zplodit dítě.
8. Pozitivní výsledek testu HIV (ELISA a Western blot) (kontrolováno při screeningu). Historické místní údaje budou přijatelné, pokud byl test proveden během jednoho měsíce před začátkem kondicionování HSCT a ne více než 3 měsíce před studijní návštěvou 3.
9. Pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B nebo hepatitidy C při screeningu. Historické místní údaje budou přijatelné, pokud byl test proveden během jednoho měsíce před začátkem kondicionování HSCT a ne více než 3 měsíce před studijní návštěvou 3.
10. Pacienti s jakýmkoli závažným, progresivním nebo nekontrolovaným akutním nebo chronickým zdravotním stavem (jako je nekontrolované infekční onemocnění nebo sepse) nebo klinickými laboratorními abnormalitami, které by podle názoru zkoušejícího učinily pacienta nevhodným pro vstup do této studie (při screeningu nebo výchozím stavu).
11. Pacienti s prokázanou TTP podle historických dat (jak je definováno testem aktivity ADAMST13) a pokud jsou již k dispozici výsledky testu ADAMST13 provedeného při screeningu.
12. Pacienti dříve léčení ekulizumabem pro TAM.
13. Pacienti se známým nebo suspektním dědičným deficitem dráhy komplementu. Toto vylučovací kritérium se nevztahuje na pacienty s abnormalitami/upregulací dráhy komplementu, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem mikroangiopatie spojené s transplantací