Az LFG316 hatékonysága és biztonságossága transzplantációval összefüggő mikroangiopátiában (TAM) szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli tájékozott beleegyezés/hozzájárulás bármely vizsgálatspecifikus szűrési eljárás előtt. Gyermekbetegeknél a szülő(k) vagy törvényes gyám(ok) hozzájárulása szükséges, és legalább 1 szülő vagy gyám aláírása szükséges. A nyomozók a helyi, regionális vagy nemzeti iránymutatásoknak megfelelően beszerzik a betegek hozzájárulását is.
2. Olyan betegek allogén őssejt-transzplantációja után, akik rokon vagy nem rokon, HLA-egyező vagy nem egyező donorból származnak, és transzplantációval kapcsolatos mikroangiopátia diagnózisa van. Azok a betegek, akik az alábbi őssejtforrások valamelyikét kapták, jogosultak: G-CSF mobilizált perifériás vér őssejtjei, csontvelői, köldökzsinórvér.
3. Férfi és női TAM betegek ≥ 2 évesek az első adag beadásakor. A 12 évesnél fiatalabb betegek csak akkor vonhatók be a vizsgálatba, ha az első IA bebizonyította, hogy biztonságos és jól tolerálható a 12 évesnél idősebb betegeknél (3.5. pont).

4. A TAM jelenléte az alábbi diagnosztikai kritériumok szerint a kiinduláskor (vagy szűréskor, ha az alaplátogatást kihagyjuk). A vizsgálatba bevont betegek esetében minden kritériumnak meg kell felelnie:

   • Emelkedett laktát-dehidrogenáz (bármilyen emelkedés a normál tartomány felett)
   • Thrombocytopenia thrombocytaszám < 50x10e9/l vagy a transzplantáció után elért legmagasabb értékhez képest több mint 50%-os vérlemezkeszám csökkenés
   • A normálérték alsó határa alatti vérszegénység vagy a központ standardja szerint transzfúziós támogatást igényel
   • Schistocyták perifériás vérkeneten (>2 per HPF) VAGY mikroangiopátia szövettani bizonyítékai
   • Coagulopathia hiánya (nincs kompenzálatlan disszeminált intravascularis koaguláció, DIC) a szűréskor
5. A TAM magas kockázatú jellemzői a kiinduláskor (vagy szűrés, ha a kiindulási vizit kimarad): A 16 évesnél fiatalabb betegek Lansky-pontszáma ≤ 70, a 16 év feletti betegek Karnofsky-pontszáma ≤ 70% és/vagy proteinuria (> 30 mg) /dL) két vizeletfolt analízisben mérve.
6. Hipertónia, amelyet felnőtteknél a kiindulási érték ≥ 160 Hgmm és/vagy a DBP ≥ 100 Hgmm érték határozza meg (vagy szűrés, ha a kiindulási vizit kimarad), gyermekkorú betegeknél pedig a 95. percentilisnél magasabb vérnyomás az életkor, nem és magasság alapján (lásd 16-1. táblázat). Ezen túlmenően, azok a betegek, akiknél a HSCT után elkezdtek vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedni, vagy akik a HSCT után további vérnyomáscsökkentő gyógyszert kaptak, még akkor is jogosultak lesznek, ha nem emelkedett vérnyomásuk.
7. Képes az N. meningitides elleni antibiotikum profilaxisban részesülni a vizsgálat időtartama alatt.
8. Meningococcus elleni vakcina(ok) az LFG316-kezelés előtt, ha az előzetes oltás nem erősíthető meg. A vakcina(ok) kiválasztásánál figyelembe kell venni azokon a földrajzi területeken elterjedt szerotípusokat, ahol a vizsgálati betegeket besorolják. Abban az esetben, ha a vakcinázás nem lehetséges, vagy a vizsgálatot végző személy megítélése szerint kedvezőtlen kockázat-haszon arányt eredményez, a vakcinázást el lehet halasztani addig, amíg azt valószínűleg hatásosnak nem ítélik.
9. A 18 évesnél fiatalabb betegeket az LFG316 beadása előtt be kell oltani a S. pneumoniae és a b típusú H. influenzae megelőzésére. Abban az esetben, ha a vakcinázás nem lehetséges, vagy a vizsgálatot végző személy megítélése szerint kedvezőtlen kockázat-haszon arányt eredményez, a vakcinázást el lehet halasztani addig, amíg azt valószínűleg hatásosnak nem ítélik.
10. Súlya legalább 10 kg.

Kizárási kritériumok:

1. Egyéb vizsgálati gyógyszerek alkalmazása a beiratkozáskor vagy a felvételt követő 5 felezési időn belül, vagy amíg a várt PD hatás vissza nem tér a kiindulási értékre, attól függően, hogy melyik a hosszabb; vagy akár hosszabb ideig, ha a helyi szabályozás előírja. Az egyidejű vizsgálati kezelés, beleértve a forgalomba hozott gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálat keretében végzett kezelést (off-label), elfogadható lehet, de ehhez eseti alapon a megbízó jóváhagyása szükséges.
2. Ismert túlérzékenység a vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjével szemben.
3. Steroid refrakter graft versus host betegségben (SRGvHD) szenvedő betegek. Az SRGvHD úgy definiálható, mint a progresszió (=növekedés az összesített fokozatban) 5 nap ≥2mg/kg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű alkalmazása után VAGY nincs javulás (nincs javulás az összesített fokozatban) 10 napos ≥ 2mg/kg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű alkalmazása után. Ha a betegek szteroidokat kapnak GvHD profilaxisra a centrum standardja szerint, a progresszió 5 nap után, és a szteroiddózis megduplázását követő 10 nap elteltével nincs válasz szteroidrezisztensnek minősül.
4. Azok a betegek, akiknél az ALT > 10x ULN a szűréskor.
5. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol (szűréskor vagy kiinduláskor).

6. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a vizsgálati gyógyszeres kezelés abbahagyását követő 45 napig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

   • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (azaz naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
   • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali peteeltávolítás (histerectomiával vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta.
   • Férfi sterilizálás (legalább 6 méterrel a szűrés előtt). Az vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.
   • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (a sikertelenség aránya <1%), például hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás.
   • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
7. Szexuálisan aktív férfiak, akik nem hajlandók óvszert használni a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és 45 napig a vizsgálati gyógyszeres kezelés abbahagyása után. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását. A férfi betegek ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket.
8. Pozitív HIV (ELISA és Western blot) teszt eredménye (ellenőrizve a szűréskor). A korábbi helyi adatok akkor elfogadhatók, ha a tesztet a HSCT kondicionálás megkezdése előtt egy hónappal, és legfeljebb 3 hónappal a 3. tanulmányi látogatás előtt végezték el.
9. Pozitív Hepatitis B felületi antigén vagy Hepatitis C teszt eredménye a szűréskor. A korábbi helyi adatok akkor elfogadhatók, ha a tesztet a HSCT kondicionálás megkezdése előtt egy hónappal, és legfeljebb 3 hónappal a 3. tanulmányi látogatás előtt végezték el.
10. Bármilyen súlyos, progresszív vagy kontrollálatlan akut vagy krónikus betegségben (például kontrollálatlan fertőző betegségben vagy szepszisben) vagy olyan klinikai laboratóriumi eltérésben szenvedő betegek, akik a vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná tennék a beteget a vizsgálatba (a szűréskor vagy a kiinduláskor).
11. Bizonyított TTP-vel rendelkező betegek a történeti adatok szerint (ADAMST13 aktivitásteszt alapján), és ha már rendelkezésre állnak a szűréskor elvégzett ADAMST13 teszt eredményei.
12. A TAM miatt korábban ekulizumabbal kezelt betegek.
13. Ismert vagy feltételezett örökletes komplementpálya-hiányban szenvedő betegek. Ez a kizárási feltétel nem alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknél a komplementpálya rendellenességei/upregulációja ismerten összefügg a transzplantációval összefüggő mikroangiopátia fokozott kockázatával.