Wirksamkeit und Sicherheit von LFG316 bei Patienten mit Transplantations-assoziierter Mikroangiopathie (TAM).

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung vor allen studienspezifischen Screeningverfahren. Bei pädiatrischen Patienten wird die Zustimmung der Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt und die Unterschrift von mindestens einem Elternteil oder Erziehungsberechtigten benötigt. Die Ermittler werden auch die Zustimmung der Patienten gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien einholen.
2. Patienten nach allogener Stammzelltransplantation von einem verwandten oder nicht verwandten, HLA-übereinstimmenden oder nicht übereinstimmenden Spender mit der Diagnose einer transplantationsbedingten Mikroangiopathie. Patienten, die eine der folgenden Stammzellquellen erhalten haben, sind geeignet: G-CSF mobilisierte periphere Blutstammzellen, Knochenmark, Nabelschnurblut.
3. Männliche und weibliche TAM-Patienten, die zum Zeitpunkt der ersten Dosisverabreichung ≥ 2 Jahre alt waren. Patienten < 12 Jahre können nur in die Studie aufgenommen werden, nachdem die erste IA gezeigt hat, dass sie bei Patienten ≥ 12 Jahre sicher und gut verträglich ist (Abschnitt 3.5).

4. Das Vorhandensein von TAM gemäß den unten stehenden diagnostischen Kriterien zu Studienbeginn (oder beim Screening, wenn der Besuch zu Studienbeginn übersprungen wird). Für die in die Studie eingeschlossenen Patienten müssen alle Kriterien erfüllt sein:

   • Erhöhte Laktatdehydrogenase (jede Erhöhung über dem Normalbereich)
   • Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahl < 50 x 10e9/L oder mehr als 50 % Abnahme der Thrombozytenzahl vom höchsten nach der Transplantation erreichten Wert
   • Anämie unterhalb der unteren Normgrenze oder Anämie, die eine Transfusionsunterstützung gemäß dem Zentrumsstandard erfordert
   • Schistozyten im peripheren Blutausstrich (> 2 pro HPF) ODER histologischer Nachweis einer Mikroangiopathie
   • Fehlen einer Koagulopathie (keine unkompensierte disseminierte intravasale Gerinnung, DIC) beim Screening
5. Das Vorhandensein von TAM-Hochrisikomerkmalen zu Studienbeginn (oder beim Screening, wenn der Studienbesuch übersprungen wird): Patienten ≤ 16 Jahre müssen einen Lansky-Score von ≤ 70 haben und Patienten > 16 müssen einen Karnofsky-Score von ≤ 70 % und/oder Proteinurie (> 30 mg) haben /dL) gemessen in zwei Urinfleckanalysen.
6. Bluthochdruck, definiert für Erwachsene durch SBP ≥ 160 mmHg und/oder DBP ≥ 100 mmHg zu Studienbeginn (oder beim Screening, wenn der Studienbesuch übersprungen wird), und für pädiatrische Patienten durch einen Blutdruck über dem 95 Tabelle 16-1). Darüber hinaus sind Patienten, die nach der HSZT mit einer blutdrucksenkenden Medikation begonnen haben oder die nach der HSZT zusätzliche blutdrucksenkende Medikamente erhalten haben, förderfähig, auch wenn sie keinen erhöhten Blutdruck haben.
7. Kann für die Dauer der Studie eine Antibiotika-Prophylaxe gegen N. meningitides erhalten.
8. Meningokokken-Impfstoff(e) vor der LFG316-Behandlung, wenn eine vorherige Impfung nicht bestätigt werden kann. Bei der Wahl des Impfstoffs/der Impfstoffe sollten die Serotypen berücksichtigt werden, die in den geografischen Gebieten, in denen die Studienpatienten aufgenommen werden, vorherrschen. Falls eine Impfung nicht möglich ist oder nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis führen wird, kann die Impfung verschoben werden, bis sie wahrscheinlich wirksam ist.
9. Patienten unter 18 Jahren sollten vor der Verabreichung von LFG316 eine Impfung zur Vorbeugung gegen S. pneumoniae und H. influenzae Typ b erhalten. Falls eine Impfung nicht möglich ist oder nach Einschätzung des Prüfarztes zu einem ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis führen wird, kann die Impfung verschoben werden, bis sie wahrscheinlich wirksam ist.
10. Gewicht von mindestens 10 kg.

Ausschlusskriterien:

1. Verwendung anderer Prüfmedikamente zum Zeitpunkt der Registrierung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach Registrierung oder bis der erwartete PD-Effekt auf den Ausgangswert zurückgekehrt ist, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist; oder sogar noch länger, wenn die örtlichen Vorschriften dies erfordern. Eine begleitende Prüfbehandlung, einschließlich einer Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie mit vermarkteten Arzneimitteln (off-label), kann akzeptabel sein, erfordert jedoch von Fall zu Fall die Zustimmung des Sponsors.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikation.
3. Patienten mit steroidrefraktärer Graft-versus-Host-Reaktion (SRGvHD). SRGvHD ist definiert als Progression (=Anstieg der Gesamtnote) nach 5 Tagen unter ≥2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent ODER keine Besserung (keine Abnahme der Gesamtnote) nach 10 Tagen unter ≥ 2mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent. Wenn Patienten Steroide zur GvHD-Prophylaxe gemäß Zentrumsstandard erhalten, wird eine Progression nach 5 Tagen und kein Ansprechen nach 10 Tagen nach Verdopplung der Steroiddosis als Steroid-refraktär angesehen.
4. Patienten mit ALT > 10x ULN beim Screening.
5. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (bei Screening oder Baseline).

6. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 45 Tage nach Beendigung der Studienmedikation hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

   • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. Periodische Abstinenz (d. h. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
   • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments). Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
   • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 m vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für dieses Subjekt sein.
   • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Einlage eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale hormonelle Verhütung.
   • Im Falle der Einnahme von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.
7. Sexuell aktive Männer, die während der Einnahme des Medikaments und für 45 Tage nach Absetzen des Prüfmedikaments nicht bereit sind, beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern. Männliche Patienten sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen.
8. Positives HIV-Testergebnis (ELISA und Western Blot) (beim Screening überprüft). Historische lokale Daten sind akzeptabel, wenn der Test innerhalb eines Monats vor Beginn der HSCT-Konditionierung und nicht mehr als 3 Monate vor Studienbesuch 3 durchgeführt wurde.
9. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen- oder Hepatitis-C-Testergebnis beim Screening. Historische lokale Daten sind akzeptabel, wenn der Test innerhalb eines Monats vor Beginn der HSCT-Konditionierung und nicht mehr als 3 Monate vor Studienbesuch 3 durchgeführt wurde.
10. Patienten mit schweren, fortschreitenden oder unkontrollierten akuten oder chronischen Erkrankungen (z. B. unkontrollierte Infektionskrankheiten oder Sepsis) oder klinischen Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie (beim Screening oder bei Studienbeginn) ungeeignet machen würden.
11. Patienten mit nachgewiesener TTP gemäß historischen Daten (definiert durch den ADAMST13-Aktivitätstest) und, falls bereits verfügbar, Ergebnisse des ADAMST13-Tests, der beim Screening durchgeführt wurde.
12. Patienten, die zuvor mit Eculizumab für TAM behandelt wurden.
13. Patienten mit bekanntem oder vermutetem erblichem Mangel des Komplementwegs. Dieses Ausschlusskriterium gilt nicht für Patienten mit Anomalien/Hochregulierung des Komplementwegs, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten Risiko für eine transplantationsassoziierte Mikroangiopathie verbunden sind