Skuteczność i bezpieczeństwo LFG316 u pacjentów z mikroangiopatią związaną z przeszczepem (TAM)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda/zgoda przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi dotyczącymi konkretnego badania. W przypadku pacjentów pediatrycznych wymagana będzie zgoda rodziców lub opiekunów prawnych i wymagany będzie podpis co najmniej 1 rodzica lub opiekuna. Badacze uzyskają również zgodę pacjentów zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.
2. Pacjenci po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych od spokrewnionego lub niespokrewnionego, dopasowanego lub niedopasowanego HLA dawcy z rozpoznaniem mikroangiopatii związanej z przeszczepem. Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali dowolne z następujących źródeł komórek macierzystych: komórki macierzyste krwi obwodowej mobilizowane G-CSF, szpik kostny, krew pępowinowa.
3. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej z TAM w wieku ≥ 2 lat w momencie podania pierwszej dawki. Pacjenci w wieku < 12 lat mogą zostać włączeni do badania dopiero po wykazaniu, że pierwsza IA jest bezpieczna i dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku ≥ 12 lat (punkt 3.5).

4. Obecność TAM zgodnie z poniższymi kryteriami diagnostycznymi na początku badania (lub badaniem przesiewowym, jeśli pominięto wizytę wyjściową). W przypadku pacjentów włączonych do badania muszą być spełnione wszystkie kryteria:

   • Podwyższona dehydrogenaza mleczanowa (każdy wzrost powyżej normy)
   • Trombocytopenia z liczbą płytek krwi < 50x10e9/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi o więcej niż 50% od najwyższej wartości uzyskanej po przeszczepie
   • Niedokrwistość poniżej dolnej granicy normy lub niedokrwistość wymagająca transfuzji zgodnie ze standardem ośrodka
   • Schistocyty w rozmazie krwi obwodowej (>2 na HPF) LUB histologiczne dowody mikroangiopatii
   • Brak koagulopatii (brak niewyrównanego rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, DIC) podczas badania przesiewowego
5. Obecność cech wysokiego ryzyka TAM na początku badania (lub badania przesiewowe, jeśli pominięto wizytę wyjściową): Pacjenci w wieku ≤ 16 lat muszą mieć wynik w skali Lansky'ego ≤ 70, a pacjenci w wieku > 16 lat muszą mieć wynik w skali Karnofsky'ego ≤ 70% i/lub białkomocz (> 30 mg /dl) zmierzone w dwóch analizach punktowych moczu.
6. Nadciśnienie tętnicze definiowane u dorosłych na podstawie SBP ≥ 160 mmHg i/lub DBP ≥ 100 mmHg na początku badania (lub w badaniu przesiewowym, jeśli pominięto wizytę wyjściową), a u dzieci na podstawie ciśnienia krwi powyżej 95 percentyla dla wieku, płci i wzrostu (patrz Tabela 16-1). Ponadto pacjenci, u których rozpoczęto przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych po HSCT lub którzy otrzymywali dodatkowe leki przeciwnadciśnieniowe po HSCT, będą kwalifikować się, nawet jeśli nie mają podwyższonego ciśnienia krwi.
7. Możliwość otrzymywania profilaktyki antybiotykowej przeciwko N. meningitides na czas trwania badania.
8. Szczepionki meningokokowe przed leczeniem LFG316, jeśli nie można potwierdzić wcześniejszego szczepienia. Wybór szczepionki powinien uwzględniać serotypy dominujące na obszarach geograficznych, do których będą włączani pacjenci uczestniczący w badaniu. W przypadku, gdy szczepienie nie jest możliwe lub spowoduje niekorzystny stosunek korzyści do ryzyka w ocenie badacza, szczepienie można odroczyć do czasu, gdy zostanie uznane za prawdopodobne, że będzie skuteczne.
9. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat powinni otrzymać szczepienie w celu zapobiegania S. pneumoniae i H. influenzae typu b przed podaniem LFG316. W przypadku, gdy szczepienie nie jest możliwe lub spowoduje niekorzystny stosunek korzyści do ryzyka w ocenie badacza, szczepienie można odroczyć do czasu, gdy zostanie uznane za prawdopodobne, że będzie skuteczne.
10. Waga co najmniej 10 kg.

Kryteria wyłączenia:

1. Stosowanie innych leków eksperymentalnych w momencie włączenia do badania lub w ciągu 5 okresów półtrwania od włączenia do badania lub do czasu powrotu oczekiwanego efektu PD do poziomu wyjściowego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy; lub nawet dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy. Jednoczesne leczenie eksperymentalne, w tym leczenie w kontekście badania klinicznego lekami dostępnymi na rynku (poza wskazaniami), może być dopuszczalne, ale wymaga indywidualnej zgody sponsora.
2. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik badanego leku.
3. Pacjenci ze steroidooporną chorobą przeszczep przeciw gospodarzowi (SRGvHD). SRGvHD definiuje się jako progresję (=poprawa stopnia ogólnego) po 5 dniach stosowania metyloprednizolonu w dawce ≥ 2 mg/kg lub równoważnej LUB brak poprawy (brak obniżenia stopnia ogólnego) po 10 dniach przy dawce ≥ 2 mg/kg metyloprednizolonu lub równoważnej. Jeśli pacjenci otrzymują steroidy w profilaktyce GvHD zgodnie ze standardami ośrodka, progresja po 5 dniach i brak odpowiedzi po 10 dniach po podwojeniu dawki steroidów będą uważane za oporne na steroidy.
4. Pacjenci z aktywnością AlAT > 10x GGN podczas badania przesiewowego.
5. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (w badaniu przesiewowym lub wyjściowym).

6. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 45 dni po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

   • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (tj. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
   • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez), całkowitą histerektomię lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
   • Sterylizacja męska (co najmniej 6 m przed badaniem przesiewowym). Partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem w tej sprawie.
   • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny system terapeutyczny dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
   • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
7. Aktywni seksualnie mężczyźni niechętni do używania prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 45 dni po zaprzestaniu stosowania badanego leku. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny. Pacjenci płci męskiej nie powinni w tym okresie płodzić dziecka.
8. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV (ELISA i Western blot) (sprawdzany podczas badania przesiewowego). Historyczne dane lokalne będą akceptowalne, jeśli badanie zostało wykonane w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem kondycjonowania HSCT i nie więcej niż 3 miesiące przed wizytą studyjną 3.
9. Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C podczas badania przesiewowego. Historyczne dane lokalne będą akceptowalne, jeśli badanie zostało wykonane w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem kondycjonowania HSCT i nie więcej niż 3 miesiące przed wizytą studyjną 3.
10. Pacjenci z jakąkolwiek ciężką, postępującą lub niekontrolowaną ostrą lub przewlekłą chorobą (taką jak niekontrolowana choroba zakaźna lub posocznica) lub z klinicznymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi, które w opinii badacza uczyniłyby pacjenta niekwalifikującym się do włączenia do tego badania (na etapie badania przesiewowego lub początkowego).
11. Pacjenci z potwierdzonym TTP zgodnie z danymi historycznymi (zgodnie z definicją testu aktywności ADAMST13) i jeśli są już dostępne wyniki testu ADAMST13 wykonane podczas badania przesiewowego.
12. Pacjenci wcześniej leczeni ekulizumabem z powodu TAM.
13. Pacjenci ze stwierdzonym lub podejrzewanym dziedzicznym niedoborem szlaku dopełniacza. To kryterium wykluczenia nie ma zastosowania do pacjentów z nieprawidłowościami szlaku dopełniacza/zwiększoną regulacją, o których wiadomo, że są związane ze zwiększonym ryzykiem mikroangiopatii związanej z przeszczepem