Efficacité et innocuité du LFG316 chez les patients atteints de microangiopathie associée à la transplantation (TAM)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit / assentiment avant toute procédure de dépistage spécifique à l'étude. Pour les patients pédiatriques, le consentement sera obtenu du ou des parents ou du ou des tuteurs légaux et la signature d'au moins 1 parent ou tuteur sera requise. Les enquêteurs obtiendront également l'assentiment des patients conformément aux directives locales, régionales ou nationales.
2. Patients après une allogreffe de cellules souches provenant d'un donneur apparenté ou non, HLA compatible ou non avec le diagnostic de microangiopathie liée à la greffe. Les patients ayant reçu l'une des sources de cellules souches suivantes sont éligibles : cellules souches du sang périphérique mobilisées par G-CSF, moelle osseuse, sang de cordon ombilical.
3. Patients masculins et féminins TAM âgés de ≥ 2 ans au moment de l'administration de la première dose. Les patients de < 12 ans ne peuvent être inclus dans l'étude qu'après que la première IA a montré qu'elle est sûre et bien tolérée chez les patients de ≥ 12 ans (Section 3.5).

4. La présence de TAM selon les critères de diagnostic ci-dessous au départ (ou le dépistage si la visite de référence est ignorée). Tous les critères doivent être remplis pour les patients inclus dans l'étude :

   • Lactate déshydrogénase élevée (toute élévation au-dessus de la plage normale)
   • Thrombocytopénie avec numération plaquettaire < 50 x 10e9/L ou diminution de plus de 50 % de la numération plaquettaire par rapport à la valeur la plus élevée obtenue après la greffe
   • Anémie inférieure à la limite inférieure de la normale ou anémie nécessitant un soutien transfusionnel selon la norme du centre
   • Schistocytes sur frottis de sang périphérique (>2 par HPF) OU preuve histologique de microangiopathie
   • Absence de coagulopathie (pas de coagulation intravasculaire disséminée non compensée, DIC) au dépistage
5. La présence de caractéristiques à haut risque de TAM au départ (ou au dépistage si la visite de départ est ignorée) : les patients ≤ 16 ans doivent avoir un score de Lansky ≤ 70 et les patients > 16 doivent avoir un score de Karnofsky ≤ 70 % et/ou une protéinurie (> 30 mg /dL) mesuré dans deux analyses ponctuelles d'urine.
6. Hypertension, définie pour les adultes par une PAS ≥ 160 mmHg et/ou une PAD ≥ 100 mmHg au départ (ou lors du dépistage si la visite de départ est sautée), et pour les patients pédiatriques par une pression artérielle supérieure au 95e centile pour l'âge, le sexe et la taille (voir Tableau 16-1). De plus, les patients qui ont commencé à prendre des médicaments antihypertenseurs après une GCSH ou qui ont reçu des médicaments antihypertenseurs supplémentaires après une GCSH seront éligibles, même s'ils n'ont pas d'hypertension artérielle.
7. Capable de recevoir une prophylaxie antibiotique contre N. meningitidis pendant la durée de l'étude.
8. Vaccin(s) méningococcique(s) avant le traitement LFG316 si la vaccination antérieure ne peut être confirmée. Le choix du ou des vaccins doit tenir compte des sérotypes répandus dans les zones géographiques dans lesquelles les patients de l'étude seront recrutés. Dans le cas où la vaccination n'est pas possible ou entraînera un rapport bénéfice/risque défavorable tel que jugé par l'investigateur, la vaccination peut être reportée jusqu'à ce qu'elle soit jugée susceptible d'être efficace.
9. Les patients de moins de 18 ans doivent être vaccinés pour prévenir S. pneumoniae et H. influenzae de type b avant l'administration de LFG316. Dans le cas où la vaccination n'est pas possible ou entraînera un rapport bénéfice/risque défavorable tel que jugé par l'investigateur, la vaccination peut être reportée jusqu'à ce qu'elle soit jugée susceptible d'être efficace.
10. Poids d'au moins 10 kg.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de l'inscription, ou dans les 5 demi-vies de l'inscription, ou jusqu'à ce que l'effet PD attendu soit revenu à la ligne de base, selon la période la plus longue ; ou même plus longtemps si la réglementation locale l'exige. Un traitement expérimental concomitant, y compris un traitement dans le cadre d'un essai clinique avec des médicaments commercialisés (hors AMM) peut être acceptable mais nécessite l'approbation du promoteur au cas par cas.
2. Hypersensibilité connue à l'un des constituants du médicament à l'étude.
3. Patients atteints de maladie du greffon contre l'hôte réfractaire aux stéroïdes (SRGvHD). La SRGvHD est définie comme une progression (= augmentation du grade global) après 5 jours sous ≥ 2 mg/kg de méthylprednisolone ou équivalent OU aucune amélioration (pas de diminution du grade global) après 10 jours sous ≥ 2 mg/kg de méthylprednisolone ou équivalent. Si les patients reçoivent des stéroïdes pour la prophylaxie de la GvHD conformément à la norme du centre, la progression après 5 jours et l'absence de réponse après 10 jours après avoir doublé la dose de stéroïdes seront considérées comme réfractaires aux stéroïdes.
4. Patients avec ALT> 10x LSN lors du dépistage.
5. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (au dépistage ou à l'inclusion).

6. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces pendant l'administration et pendant 45 jours après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

   • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (c'est-à-dire les méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermique, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
   • Stérilisation féminine (avoir subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie), une hystérectomie totale ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones.
   • Stérilisation masculine (au moins 6 m avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.
   • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique.
   • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
7. Hommes sexuellement actifs refusant d'utiliser un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 45 jours après l'arrêt du médicament expérimental. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal. Les patients de sexe masculin ne doivent pas engendrer d'enfant pendant cette période.
8. Résultat positif du test VIH (ELISA et Western blot) (vérifié lors du dépistage). Les données locales historiques seront acceptables si le test a été effectué dans un délai d'un mois avant le début du conditionnement HSCT et pas plus de 3 mois avant la visite d'étude 3.
9. Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B ou au test de l'hépatite C lors du dépistage. Les données locales historiques seront acceptables si le test a été effectué dans un délai d'un mois avant le début du conditionnement HSCT et pas plus de 3 mois avant la visite d'étude 3.
10. Patients présentant une affection médicale aiguë ou chronique grave, progressive ou incontrôlée (telle qu'une maladie infectieuse ou une septicémie non contrôlée) ou des anomalies de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude (au dépistage ou à l'inclusion).
11. Patients avec TTP prouvé selon les données historiques (telles que définies par le test d'activité ADAMST13) et, si déjà disponibles, les résultats du test ADAMST13 effectué lors de la sélection.
12. Patients précédemment traités par eculizumab pour TAM.
13. Patients présentant un déficit héréditaire connu ou suspecté de la voie du complément. Ce critère d'exclusion ne s'applique pas aux patients présentant des anomalies/régulations à la hausse de la voie du complément connues pour être associées à un risque accru de microangiopathie associée à la greffe