Эффективность и безопасность LFG316 у пациентов с микроангиопатией, ассоциированной с трансплантацией (ТАМ)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие/согласие перед любыми процедурами скрининга, относящимися к конкретному исследованию. Для педиатрических пациентов согласие будет получено от родителей или законных опекунов, и потребуется подпись по крайней мере 1 родителя или опекуна. Исследователи также получат согласие пациентов в соответствии с местными, региональными или национальными рекомендациями.
2. Пациенты после аллогенной трансплантации стволовых клеток от родственного или неродственного, HLA-совместимого или несовместимого донора с диагнозом микроангиопатии, связанной с трансплантацией. Пациенты, получившие любой из следующих источников стволовых клеток, имеют право на участие: мобилизованные Г-КСФ стволовые клетки периферической крови, костный мозг, пуповинная кровь.
3. Пациенты с ТАМ мужского и женского пола в возрасте ≥ 2 лет на момент введения первой дозы. Пациенты младше 12 лет могут быть включены в исследование только после того, как первая ИА показала, что она безопасна и хорошо переносится пациентами ≥ 12 лет (раздел 3.5).

4. Наличие ТАМ в соответствии с нижеприведенными диагностическими критериями на исходном уровне (или скрининг, если исходный визит пропущен). Для пациентов, включенных в исследование, должны быть соблюдены все критерии:

   • Повышенный уровень лактатдегидрогеназы (любое повышение выше нормы)
   • Тромбоцитопения с количеством тромбоцитов < 50x10e9/л или снижением количества тромбоцитов более чем на 50% по сравнению с самым высоким значением, достигнутым после трансплантации.
   • Анемия ниже нижнего предела нормы или анемия, требующая трансфузионной поддержки в соответствии со стандартом центра
   • Шистоциты в мазке периферической крови (>2 на HPF) ИЛИ гистологические признаки микроангиопатии
   • Отсутствие коагулопатии (отсутствие некомпенсированного диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, ДВС-синдрома) при скрининге
5. Наличие признаков высокого риска ТАМ на исходном уровне (или скрининг, если исходный визит пропущен): пациенты ≤ 16 лет должны иметь показатель Лански ≤ 70, а пациенты > 16 лет должны иметь показатель Карновского ≤ 70% и/или протеинурию (> 30 мг). /дл), измеренный в двух анализах мочи.
6. Артериальная гипертензия, определяемая у взрослых по САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст. на исходном уровне (или при скрининге, если исходный визит пропускается), а у детей — по артериальному давлению выше 95-го процентиля для возраста, пола и роста (см. Таблица 16-1). Кроме того, пациенты, которые начали принимать антигипертензивные препараты после ТГСК или которые получили дополнительные антигипертензивные препараты после ТГСК, будут иметь право на участие, даже если у них нет повышенного артериального давления.
7. Возможность получать антибиотикопрофилактику против N. meningitides на время исследования.
8. Менингококковая(ые) вакцина(ы) до лечения LFG316, если предшествующая вакцинация не может быть подтверждена. При выборе вакцин(ы) следует учитывать серотипы, преобладающие в географических регионах, в которых будут участвовать пациенты. В случае, если вакцинация невозможна или приведет к неблагоприятному соотношению риска и пользы, по мнению исследователя, вакцинацию можно отложить до тех пор, пока она не будет признана эффективной.
9. Пациенты моложе 18 лет должны пройти вакцинацию для профилактики S. pneumoniae и H. influenzae типа b до введения LFG316. В случае, если вакцинация невозможна или приведет к неблагоприятному соотношению риска и пользы, по мнению исследователя, вакцинацию можно отложить до тех пор, пока она не будет признана эффективной.
10. Вес не менее 10кг.

Критерий исключения:

1. Использование других исследуемых препаратов во время регистрации, или в течение 5 периодов полувыведения после регистрации, или до тех пор, пока ожидаемый эффект PD не вернется к исходному уровню, в зависимости от того, что дольше; или даже дольше, если этого требует местное законодательство. Сопутствующее экспериментальное лечение, в том числе лечение в рамках клинического исследования препаратами, имеющимися в продаже (не по прямому назначению), может быть приемлемым, но требует одобрения спонсором в каждом конкретном случае.
2. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата.
3. Пациенты с рефрактерной к стероидам болезнью «трансплантат против хозяина» (SRGvHD). SRGvHD определяется как прогрессирование (=увеличение общей степени) через 5 дней приема метилпреднизолона ≥2 мг/кг или эквивалента ИЛИ отсутствие улучшения (без снижения общей степени) после 10 дней приема ≥ 2 мг/кг метилпреднизолона или эквивалента. Если пациенты получают стероиды для профилактики РТПХ в соответствии со стандартом центра, прогрессирование через 5 дней и отсутствие ответа через 10 дней после удвоения дозы стероидов будет расцениваться как резистентность к стероидам.
4. Пациенты с АЛТ> 10x ULN на скрининге.
5. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ (при скрининге или исходно).

6. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение 45 дней после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

   • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (т.е. календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
   • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
   • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 мес до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
   • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
   • В случае использования оральных контрацептивов женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
7. Сексуально активные мужчины, не желающие использовать презерватив во время полового акта во время приема наркотиков и в течение 45 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость. Пациенты мужского пола не должны быть отцами в этот период.
8. Положительный результат теста на ВИЧ (ИФА и вестерн-блоттинг) (проверяется при скрининге). Исторические местные данные будут приемлемыми, если тест был проведен в течение одного месяца до начала кондиционирования ТГСК и не более чем за 3 месяца до визита 3 исследования.
9. Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В или гепатит С при скрининге. Исторические местные данные будут приемлемыми, если тест был проведен в течение одного месяца до начала кондиционирования ТГСК и не более чем за 3 месяца до визита 3 исследования.
10. Пациенты с любым тяжелым, прогрессирующим или неконтролируемым острым или хроническим заболеванием (таким как неконтролируемое инфекционное заболевание или сепсис) или клинико-лабораторными отклонениями, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для включения в это исследование (при скрининге или исходном уровне).
11. Пациенты с подтвержденной ТТП согласно историческим данным (согласно определению теста активности ADAMST13) и, если уже доступны результаты теста ADAMST13, проведенного при скрининге.
12. Пациенты, ранее получавшие экулизумаб по поводу ТАМ.
13. Пациенты с известным или подозреваемым наследственным дефицитом пути комплемента. Этот критерий исключения не применим к пациентам с аномалиями/повышенной регуляцией пути комплемента, которые, как известно, связаны с повышенным риском микроангиопатии, связанной с трансплантацией.