Effekt og sikkerhed af LFG316 hos transplantationsassocieret mikroangiopati (TAM)-patienter

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke/samtykke før eventuelle undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer. For pædiatriske patienter indhentes samtykke fra forældre eller værge, og der kræves underskrift af mindst 1 forælder eller værge. Efterforskere vil også indhente samtykke fra patienter i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
2. Patienter efter allogen stamcelletransplantation fra en relateret eller ikke-beslægtet, HLA-matchet eller mismatchet donor med diagnosen transplantationsrelateret mikroangiopati. Patienter, der har modtaget en af ​​følgende stamcellekilder, er kvalificerede: G-CSF mobiliserede perifere blodstamceller, knoglemarv, navlestrengsblod.
3. Mandlige og kvindelige TAM-patienter ≥ 2 år gamle på tidspunktet for første dosisadministration. Patienter < 12 år kan kun inkluderes i undersøgelsen, efter første IA har vist, at det er sikkert og veltolereret hos patienter ≥ 12 år (afsnit 3.5).

4. Tilstedeværelsen af ​​TAM i henhold til nedenstående diagnostiske kriterier ved baseline (eller screening, hvis baseline-besøg springes over). Alle kriterier skal være opfyldt for de patienter, der indgår i undersøgelsen:

   • Forhøjet laktatdehydrogenase (enhver forhøjelse over normalområdet)
   • Trombocytopeni med blodpladetal < 50x10e9/L eller mere end 50 % fald i trombocyttal fra den højeste værdi opnået efter transplantation
   • Anæmi under den nedre normalgrænse eller anæmi, der kræver transfusionsstøtte i henhold til centerstandard
   • Schistocytter på perifert blodudstrygning (>2 pr. HPF) ELLER histologiske tegn på mikroangiopati
   • Fravær af koagulopati (ingen ukompenseret dissemineret intravaskulær koagulation, DIC) ved screening
5. Tilstedeværelsen af ​​TAM højrisikotræk ved baseline (eller screening, hvis baselinebesøg springes over): Patienter ≤ 16 år skal have en Lansky-score på ≤ 70, og patienter > 16 skal have Karnofsky-score ≤ 70 % og/eller proteinuri (> 30 mg /dL) målt i to urinpletanalyser.
6. Hypertension, defineret for voksne ved SBP ≥ 160 mmHg og/eller DBP ≥ 100 mmHg ved baseline (eller screening, hvis baselinebesøg springes over), og for pædiatriske patienter ved blodtryk højere end 95. percentilen for alder, køn og højde (se Tabel 16-1). Derudover vil patienter, der blev startet på antihypertensiv medicin efter HSCT, eller som har modtaget yderligere antihypertensiv medicin efter HSCT, være berettigede, selvom de ikke har forhøjet blodtryk.
7. I stand til at modtage antibiotikaprofylakse mod N. meningitides i hele undersøgelsens varighed.
8. Meningokokvaccine(r) før LFG316-behandling, hvis tidligere vaccination ikke kan bekræftes. Valget af vaccine(r) bør tage hensyn til de serotyper, der er fremherskende i de geografiske områder, hvor undersøgelsespatienter vil blive indskrevet. Hvis vaccination ikke er mulig eller vil resultere i et ugunstigt forhold mellem fordele og risici som vurderet af investigator, kan vaccination udskydes, indtil det vurderes at være effektivt.
9. Patienter under 18 år bør vaccineres til forebyggelse af S. pneumoniae og H. influenzae type b før administration af LFG316. Hvis vaccination ikke er mulig eller vil resultere i et ugunstigt forhold mellem fordele og risici som vurderet af investigator, kan vaccination udskydes, indtil det vurderes at være effektivt.
10. Vægt på mindst 10 kg.

Ekskluderingskriterier:

1. Brug af andre forsøgslægemidler på indskrivningstidspunktet eller inden for 5 halveringstider efter tilmelding, eller indtil den forventede PD-effekt er vendt tilbage til baseline, alt efter hvad der er længst; eller endnu længere, hvis det kræves af lokale regler. Samtidig undersøgelsesbehandling, herunder behandling i forbindelse med et klinisk forsøg med markedsførte lægemidler (off-label), kan være acceptabelt, men kræver godkendelse fra sponsor fra sag til sag.
2. Kendt overfølsomhed over for enhver bestanddel af undersøgelsesmedicinen.
3. Patienter med steroid refraktær graft versus host disease (SRGvHD). SRGvHD er defineret som progression (=stigning i samlet karakter) efter 5 dage på ≥2mg/kg methylprednisolon eller tilsvarende ELLER ingen forbedring (ingen fald i samlet karakter) efter 10 dage på ≥2mg/kg methylprednisolon eller tilsvarende. Hvis patienter får steroider til GvHD-profylakse i henhold til centerstandard, vil progression efter 5 dage og ingen respons efter 10 dage efter fordobling af steroiddosis blive betragtet som steroid refraktær.
4. Patienter med ALT > 10x ULN ved screening.
5. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest (ved screening eller baseline).

6. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 45 dage efter ophør med undersøgelsesmedicin. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

   • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (dvs. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
   • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
   • Hansterilisering (mindst 6 m før screening). Den vasektomerede mandlige partner bør være den eneste partner for det pågældende emne.
   • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.
   • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.
7. Seksuelt aktive mænd er uvillige til at bruge kondom under samleje, mens de tager medicin og i 45 dage efter at have stoppet forsøgsmedicin. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske. Mandlige patienter bør ikke få et barn i denne periode.
8. Positivt HIV (ELISA og Western blot) testresultat (kontrolleret ved screening). Historiske lokale data vil være acceptable, hvis testen blev udført inden for en måned før start af HSCT-konditionering og ikke mere end 3 måneder før studiebesøg 3.
9. Et positivt Hepatitis B overfladeantigen eller Hepatitis C testresultat ved screening. Historiske lokale data vil være acceptable, hvis testen blev udført inden for en måned før start af HSCT-konditionering og ikke mere end 3 måneder før studiebesøg 3.
10. Patienter med enhver alvorlig, progressiv eller ukontrolleret akut eller kronisk medicinsk tilstand (såsom ukontrolleret infektionssygdom eller sepsis) eller kliniske laboratorieabnormiteter, som efter investigatorens mening ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse (ved screening eller baseline).
11. Patienter med dokumenteret TTP i henhold til historiske data (som defineret af ADAMST13 aktivitetstest) og hvis allerede tilgængelige resultater af ADAMST13 test udført ved screening.
12. Patienter tidligere behandlet med eculizumab for TAM.
13. Patienter med kendt eller mistænkt arvelig komplement-mangel. Dette eksklusionskriterium gælder ikke for patienter med komplement-pathway abnormiteter/opregulering, der vides at være forbundet med øget risiko for transplantationsassocieret mikroangiopati