En observationsretrospektiv databasanalys för att utvärdera raltegravirbaserade regimer hos äldre HIV-patienter (RalAge) (RalAge)

Mål Det primära effektmåttet kommer att vara beskrivningen av andelen deltagare med en HIV-1 virusmängd < 50 kopior/ml.

De sekundära slutpunkterna kommer att vara:

• Ändring från baslinjen i CD4+ T-cellantal, CD8-cellantal, CD4/CD8-förhållande
• Andel försökspersoner med laboratorieförändringar
• Andel patienter med biverkningar (AE), allvarliga biverkningar (SAE), även beroende på deras svårighetsgrad

Hypoteser Eftersom detta är en retrospektiv studie, formuleras ingen formell hypotes. Bakgrund och motivering Antiretroviral terapi har förändrat HIV-infektionens naturliga historia. Antiretroviral behandling måste dock upprätthållas hela livet. Dess potentiella långsiktiga negativa effekter kan interagera synergistiskt med åldringsprocessen, vilket resulterar i en högre förekomst av samsjukligheter. Det ökande antalet icke-antiretrovirala läkemedel som används för att behandla samsjukligheter kan också ge patienten en högre risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner. Numera är effekten väl demonstrerad av alla antiretrovirala läkemedel jämfört med tidigare tider. Faktum är att ett stort antal HIV-infekterade patienter från områden där antiretroviral terapi är allmänt tillgänglig har uppnått en uthållig suppression av plasma HIV-replikation. Däremot har antiretroviral terapis bidrag till utvecklingen och progressionen av samsjukligheter och till risken för potentiellt allvarliga interaktioner fått allt större betydelse när HIV-infekterade patienter blir äldre. Mer än hälften av HIV-infekterade patienter i åldern ≥ 50 år har rapporterats lida av två eller flera samtidiga komorbiditeter. Hos vissa av dessa patienter kan upprätthållande av antiretroviral behandling med kombinationer inklusive NRTI eller PI vara utmanande. Data om åldrande HIV-patienter under antiretroviral behandling saknas.

RAL anses vara en av de bättre tolererade antiretrovirala läkemedlen, på grund av begränsade biverkningar och få långsiktiga säkerhetsproblem. Fem års kliniska prövningsresultat och klinisk erfarenhet har visat varaktig virologisk suppression hos både behandlingsnaiva och behandlingserfarna patienter, inklusive patienter med omfattande antiretroviral historia och dokumenterad antiretroviral resistens. Studier har också visat låga biverkningsfrekvenser och tillförlitlig långfristig säkerhetsutlåning till förbättrad tolerans. Flera studier har utvärderat minskningen av biverkningar hos patienter som bytt från olika antiretrovirala medel till RAL. Behandlingsnaiva studier har visat en lipidneutral effekt hos patienter på RAL-innehållande regimer. Vid övergång till patienter från en ritonavir-förstärkt PI-regim visades statistiskt signifikanta minskningar av totalt plasmakolesterol, lågdensitetslipoprotein och triglycerider. Med tanke på dess försumbara interaktion med cytokrom P450-systemet, uppvisar RAL minimala läkemedelsinteraktioner, vilket gör det till ett bra alternativ för åldrande patienter på flera läkemedel.

Studiedesign Detta är en observationell retrospektiv kohort i den verkliga världen för att beskriva RAL-data, inklusive NUC-sparande regimer, hos äldre HIV-patienter. Det är en fas IV-studie. 90 patienter kommer att registreras från avdelningen för folkhälsa och infektionssjukdomar vid "Sapienza"-universitetet i Rom. Mer än 4000 HIV-patienter följs vid denna avdelning för folkhälsa och infektionssjukdomar vid "Sapienza"-universitetet i Rom. Mer än 50 % av dessa patienter är ≥ 50 år. Från 10 till 12 % behandlas med en raltegravirbaserad regim.

I denna retrospektiva analys kommer alla naiva patienter på raltegravir-baserade regimer och alla patienter som bytt till raltegravir-baserade regimer att beaktas. För raltegravir-baserade regimer menar utredarna raltegravir som tredje medel i en trippelregim med NRTI och även raltegravir-baserade regimer i NUC-sparande terapier.

Raltegravir-initiering är likvärdig med baseline.

Alla på varandra följande patienter som uppfyller följande inklusionskriterier anses vara kvalificerade:

• HIV-1-infekterade patienter,
• ålder ≥ 60 år
• naiva patienter som får raltegravirbaserad regim, inklusive Nuc-sparande behandlingar,
• erfarna patienter med virologisk suppression (HIV-1 RNA <50 kopior) som hade bytt från något antiretroviralt läkemedel till raltegravirbaserade regimer (inklusive Nuc-sparande regimer) på grund av toxicitet, bekvämlighet eller andra skäl.

Data samlas in från journaler. Tidshorisonten för patientuppföljning för utfall är minst 12 månader.

Följande information kommer att hämtas från avdelningens databas:

• demografi (ålder, kön, ras)
• rökning
• riskfaktorer för HIV-infektion
• tid från HIV-1 diagnos (år)
• historia av AIDS-diagnos
• samtidig infektion med hepatit C-virus (HCV).
• saminfektion med hepatit B-virus (HBV).
• förekomst av komorbiditeter (inklusive diabetes, högt blodtryck, CVD, CKD, cancer, etc)
• skäl för att byta till raltegravir
• tid med HIV-1 RNA < 50 kopior/ml före byte
• BMI
• Hematologi (Hb, PLT)
• Kreatinin
• eGFR (CKD-EPI-formel)
• Fosfor
• Kalcium
• AST
• ALT
• alkaliskt fosfatas
• totalt, direkt, indirekt bilirubin
• proteinuri
• totalt, HDL-, LDL-kolesterol
• triglycerider
• glykemi
• HIV-RNA
• CD4+, CD8, CD4/CD8 ratio sedan starten av raltegravir
• tidigare ART-regim och antal tidigare antiretrovirala medel.

Uppföljning kommer att räknas från startdatum för raltegravir till VF/TF eller senaste tillgängliga besök, beroende på vilket som inträffade först

Biverkningar klassificerades som milda/måttliga, svåra eller livshotande, enligt DAIDS-klassificeringen. Biverkningar ansågs inte relaterade till RAL, möjligen relaterade eller relaterade, enligt läkarens kriterier.

Säkerhetsdata kommer att vara beskrivande; inga jämförelsedata kommer att analyseras.

Studieprocedurer Vid studiebesök samlas kliniska data in och laboratorieanalyser innefattande CD4+ T-cellantal, plasma HIV-1 RNA, blodceller och plasmakemiprofiler, inklusive fastande lipider (totalkolesterol, högdensitetslipoproteinkolesterol [HDL], lågt - densitetslipoprotein [LDL] kolesterol, triglycerider) registreras. Plasma HIV-1 RNA och alla andra laboratoriebestämningar utförs lokalt på varje plats under uppföljningsperioden.

Studiens varaktighet Tidshorisonten för patientuppföljning för utfall är minst 12 månader.

Statistisk analys och urvalsstorlek Motivering Beskrivande analyser

Baslinjekarakteristika för inkluderade patienter kommer att presenteras som medelvärden ± standardavvikelse (SD) och medianvärde med interkvartilt intervall, absolut frekvens (relativ frekvens) enligt variabeltyp och fördelning.

Primär analys Andelen patienter med en HIV-1 virusmängd < 50 kopior/ml kommer att uttryckas som frekvens och procent. 95 % konfidensintervall (CI) för andel och motsvarande incidens kommer att beräknas.

Sekundära analyser Förändringen från baslinjen för kontinuerliga variabler kommer att bedömas av studentens t-test för parade data för normalfördelade variabler (baserat på Shapiro-Wilk-statistiken) och Wilcoxon signed-rank test för icke-normalfördelade variabler. Alla tester kommer att vara dubbelsidiga och ett p-värde på mindre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant.

Analys av säkerhetsdata kommer endast att vara beskrivande. Säkerhetsdata (AE, SAE) och laboratorieändringar kommer att tas upp i tabeller, beroende på deras svårighetsgrad, endast i ett beskrivande syfte.

Effekt/provstorlek:

En provstorlek på 90 försökspersoner ger dubbelsidig 95 % CI med följande bredd: när provandelen av patienter med en HIV-1 virusmängd < 50 kopior/ml är mellan 40 % och 60 %, är 95 % CI-bredden 0,2, vilket motsvarar den möjliga maximala bredden i denna studie. Motsvarande bredder är 0,17 för en provandel på 0,30 (eller 0,70), 0,15 för en provandel på 0,20 (eller 0,80) och 0,13 för en provandel på 0,10 (eller 0,90) (PASS 11. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA).

Särskilda läkemedelsförsörjningskrav Ingen läkemedelsförsörjning krävs

Rapportering av negativa erfarenheter Säkerhetsdata kommer att vara beskrivande; inga jämförelsedata kommer att analyseras. Om biverkningar kommer att identifieras kommer de att rapporteras till den italienska narkotikamyndigheten (AIFA) enligt lagen.

Säkerhetsbedömningar För International Conference on Harmonization (ICH) definieras en AE som alla ogynnsamma medicinska händelser hos en patient eller klinisk undersökningsperson som administrerats en farmaceutisk produkt och som inte nödvändigtvis behöver ha ett orsakssamband med denna behandling. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd, till exempel), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt förknippad med användningen av ett läkemedel, oavsett om det anses relaterat till detta läkemedel eller inte.

SAE är alla ogynnsamma medicinska händelser eller effekter som vid vilken dos som helst:

1. Resultat i döden;
2. Är livshotande;
3. Kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintliga slutenvårdspatienters sjukhusvistelse;
4. Resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga; och/eller
5. Är en medfödd anomali eller fosterskada;
6. Är en cancer;
7. Är förknippad med en överdos;
8. Är en annan viktig medicinsk händelse.

Livshotande i definitionen av en allvarlig biverkning avser en händelse där försökspersonen riskerade att dö vid tidpunkten för händelsen; det hänvisar inte till en händelse som hypotetiskt kunde ha orsakat döden om den var mer allvarlig.

Medicinsk bedömning bör utövas för att avgöra om en oönskad händelse/reaktion är allvarlig i andra situationer. Viktiga biverkningar/reaktioner som inte är omedelbart livshotande eller som inte leder till dödsfall eller sjukhusvistelse, men som kan äventyra patienten eller kan kräva ingripande för att förhindra ett av de andra utfall som anges i definitionen ovan, bör också betraktas som allvarliga.

Allvarligheten av biverkningar kommer att graderas enligt följande definitioner:

Mild: medvetenhet om tecken, symptom eller händelse, men lätt tolererad; Måttlig: tillräckligt obehag för att störa vanlig aktivitet och kan motivera intervention; Allvarlig: oförmögen med oförmåga att utföra normala dagliga aktiviteter eller påverkar avsevärt klinisk status, och motiverar ingripande. Ytterligare detaljer kommer att inkluderas i studieavtalet.

Publiceringsplan

Publiceringsplanen kommer att beakta ett manuskript.