Een observationele retrospectieve database-analyse om op raltegravir gebaseerde regimes bij bejaarde hiv-patiënten te evalueren (RalAge) (RalAge)

Doelstellingen Het primaire eindpunt is de beschrijving van het aantal deelnemers met een HIV-1 viral load < 50 kopieën/ml.

De secundaire eindpunten zijn:

• Verandering ten opzichte van baseline in CD4+ T-celtellingen, CD8-celtellingen, CD4/CD8-ratio
• Percentage proefpersonen met laboratoriumveranderingen
• Percentage patiënten met bijwerkingen (AE), ernstige bijwerkingen (SAE), ook volgens hun ernst

Hypothesen Omdat dit een retrospectief onderzoek is, wordt er geen formele hypothese geformuleerd. Achtergrond en grondgedachte Antiretrovirale therapie heeft het natuurlijke beloop van hiv-infectie veranderd. Antiretrovirale therapie moet echter levenslang worden voortgezet. De mogelijke nadelige effecten op de lange termijn kunnen synergetisch interageren met het verouderingsproces, wat resulteert in een hogere incidentie van comorbiditeiten. Door het toenemende aantal niet-antiretrovirale geneesmiddelen dat wordt gebruikt om comorbiditeiten te behandelen, loopt de patiënt mogelijk ook een hoger risico op klinisch relevante interacties. Tegenwoordig wordt de werkzaamheid van alle antiretrovirale geneesmiddelen goed aangetoond in vergelijking met vroeger. In feite heeft een aanzienlijk aantal HIV-geïnfecteerde patiënten uit gebieden waar antiretrovirale therapie algemeen verkrijgbaar is, een aanhoudende onderdrukking van plasma-HIV-replicatie bereikt. Daarentegen zijn de bijdragen van antiretrovirale therapie aan de ontwikkeling en progressie van comorbiditeiten en aan het risico op mogelijk ernstige interacties steeds belangrijker geworden naarmate hiv-geïnfecteerde patiënten ouder worden. Van meer dan de helft van de hiv-geïnfecteerde patiënten van ≥ 50 jaar is gemeld dat ze twee of meer bijkomende comorbiditeiten hebben. Bij sommige van deze patiënten kan handhaving van antiretrovirale therapie met combinaties met NRTI's of PI's een uitdaging zijn. Gegevens over ouder wordende hiv-patiënten die antiretrovirale therapie krijgen, ontbreken.

RAL wordt beschouwd als een van de beter verdragen antiretrovirale medicijnen, vanwege de beperkte bijwerkingen en weinig veiligheidsproblemen op de lange termijn. Resultaten van vijf jaar klinische studies en klinische ervaring hebben duurzame virologische onderdrukking aangetoond bij zowel therapienaïeve als eerder behandelde patiënten, waaronder patiënten met een uitgebreide antiretrovirale voorgeschiedenis en gedocumenteerde antiretrovirale resistentie. Studies hebben ook lage bijwerkingen aangetoond en betrouwbare lange termijn veiligheidsleningen voor verbeterde tolerantie. Verschillende onderzoeken hebben de vermindering van bijwerkingen geëvalueerd bij patiënten die zijn overgeschakeld van verschillende antiretrovirale middelen op RAL. Niet eerder behandelde onderzoeken hebben een lipidenneutraal effect aangetoond bij patiënten die RAL-bevattende regimes kregen. Bij het overstappen van patiënten van een met ritonavir versterkt PI-regime, werden statistisch significante dalingen van het totale plasmacholesterol, low-density lipoprotein en triglyceriden aangetoond. Gezien de verwaarloosbare interactie met het cytochroom P450-systeem, vertoont RAL minimale interacties tussen geneesmiddelen, waardoor het een goede optie is voor oudere patiënten die meerdere medicijnen gebruiken.

Onderzoeksopzet Dit is een observationeel retrospectief cohort in de echte wereld om RAL-gegevens te beschrijven, inclusief NUC-sparende regimes, bij bejaarde hiv-patiënten. Het is een fase IV studie. Er zullen 90 patiënten worden ingeschreven van de afdeling Volksgezondheid en Infectieziekten van de "Sapienza" Universiteit van Rome. Meer dan 4000 hiv-patiënten worden gevolgd bij deze afdeling Volksgezondheid en Infectieziekten van de "Sapienza" Universiteit van Rome. Meer dan 50% van deze patiënten is ≥ 50 jaar. Van 10 tot 12% wordt behandeld met een regime op basis van raltegravir.

In deze retrospectieve analyse zullen alle naïeve patiënten op raltegravir-gebaseerde regimes en alle patiënten die zijn overgeschakeld op raltegravir-gebaseerde regimes worden overwogen. Voor regimes op basis van raltegravir bedoelen de onderzoekers raltegravir als derde middel in een drievoudig regime met NRTI's en ook op raltegravir gebaseerde regimes in NUC-sparende therapieën.

De start van raltegravir is gelijk aan de uitgangswaarde.

Alle opeenvolgende patiënten die aan de volgende inclusiecriteria voldoen, komen in aanmerking:

• HIV-1 geïnfecteerde patiënten,
• leeftijd ≥ 60 jaar oud
• naïeve patiënten die een op raltegravir gebaseerd regime kregen, inclusief Nuc-sparende regimes,
• ervaren patiënten met virologische onderdrukking (hiv-1 RNA<50 kopieën) die waren overgestapt van een antiretroviraal geneesmiddel op regimes op basis van raltegravir (inclusief Nuc-sparende regimes) vanwege toxiciteit, gemak of andere redenen.

Gegevens worden verzameld uit medische dossiers. De tijdshorizon voor follow-up van de patiënt voor resultaat is ten minste 12 maanden.

De volgende gegevens worden uit de database van de afdeling gehaald:

• demografische gegevens (leeftijd, geslacht, ras)
• roken
• risicofactoren voor HIV-infectie
• tijd vanaf HIV-1-diagnose (jaren)
• geschiedenis van de aids-diagnose
• hepatitis C-virus (HCV) co-infectie
• hepatitis B-virus (HBV) co-infectie
• aanwezigheid van comorbiditeiten (inclusief diabetes, hypertensie, HVZ, CKD, kanker, enz.)
• redenen om over te stappen op raltegravir
• tijd met HIV-1 RNA < 50 kopieën/ml vóór de overstap
• BMI
• Hematologie (Hb, PLT)
• Creatinine
• eGFR (CKD-EPI-formule)
• Fosfor
• Calcium
• AST
• ALT
• alkalische fosfatase
• totaal, direct, indirect bilirubine
• proteïnurie
• totaal, HDL-, LDL-cholesterol
• triglyceriden
• glycemie
• HIV-RNA
• CD4+, CD8, CD4/CD8-ratio sinds de start van raltegravir
• eerder ART-regime en aantal eerdere antiretrovirale middelen.

De follow-up telt vanaf de startdatum van raltegravir tot VF/TF of het laatst beschikbare bezoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed

AE's werden volgens de DAIDS-classificatie geclassificeerd als licht/matig, ernstig of levensbedreigend. AE's werden volgens de criteria van de arts beschouwd als niet-gerelateerd aan RAL, mogelijk gerelateerd of gerelateerd.

Veiligheidsgegevens zijn beschrijvend; er worden geen vergelijkingsgegevens geanalyseerd.

Studieprocedures Tijdens studiebezoeken worden klinische gegevens verzameld en laboratoriumanalyses uitgevoerd, waaronder het aantal CD4+ T-cellen, plasma HIV-1 RNA, bloedcellen en plasmachemieprofielen, waaronder nuchtere lipiden (totaal cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol [HDL], laag - density lipoprotein [LDL] cholesterol, triglyceriden) worden geregistreerd. HIV-1-RNA-plasma en alle andere laboratoriumbepalingen worden tijdens de follow-upperiode lokaal op elke locatie uitgevoerd.

Studieduur De tijdshorizon voor follow-up van de patiënt voor uitkomst is ten minste 12 maanden.

Statistische analyse en rechtvaardiging van de steekproefomvang Beschrijvende analyses

Basislijnkarakteristieken van ingeschreven patiënten zullen worden gepresenteerd als gemiddelde waarden ± standaarddeviatie (SD) en mediaanwaarde met interkwartielbereik, absolute frequentie (relatieve frequentie) volgens het type variabele en distributie.

Primaire analyse Het percentage patiënten met een HIV-1 viral load < 50 kopieën/ml wordt uitgedrukt in frequentie en percentage. De 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) van het percentage en het bijbehorende incidentiepercentage worden berekend.

Secundaire analyses De verandering ten opzichte van de basislijn van continue variabelen zal worden beoordeeld door de Student's t-test voor gepaarde gegevens voor normaal verdeelde variabelen (gebaseerd op de Shapiro-Wilk-statistieken) en de Wilcoxon-ranktest voor niet-normaal verdeelde variabelen. Alle tests zijn tweezijdig en een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

De analyse van veiligheidsgegevens is alleen beschrijvend. Veiligheidsgegevens (AE's, SAE's) en laboratoriumwijzigingen worden, op basis van hun ernst, alleen voor beschrijvende doeleinden getabelleerd.

Vermogen/steekproefgrootte:

Een steekproefomvang van 90 proefpersonen produceert een tweezijdig 95% BI met de volgende breedte: wanneer het steekproefpercentage van patiënten met een HIV-1 virale belasting < 50 kopieën/ml tussen 40% en 60% ligt, is de 95% BI breedte 0,2, wat overeenkomt met de mogelijke maximale breedte in deze studie. Overeenkomstige breedtes zijn 0,17 voor een monsteraandeel van 0,30 (of 0,70), 0,15 voor een monsteraandeel van 0,20 (of 0,80) en 0,13 voor een monsteraandeel van 0,10 (of 0,90) (PASS 11. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, VS).

Specifieke vereisten voor de levering van geneesmiddelen Er is geen levering van geneesmiddelen vereist

Rapportage van ongewenste ervaringen Veiligheidsgegevens zijn beschrijvend; er worden geen vergelijkingsgegevens geanalyseerd. Als bijwerkingen worden vastgesteld, worden deze volgens de wet gemeld aan het Italiaanse agentschap voor drugs (AIFA).

Veiligheidsbeoordelingen Voor de International Conference on Harmonization (ICH) wordt een AE gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product krijgt toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een causaal verband met deze behandeling hoeft te hebben. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (waaronder bijvoorbeeld een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel, al dan niet beschouwd als verband houdend met dit geneesmiddel.

SAE is elk ongewenst medisch voorval of effect dat bij welke dosis dan ook:

1. Resulteert in de dood;
2. levensbedreigend is;
3. Vereist ziekenhuisopname of verlenging van de ziekenhuisopname van bestaande intramurale patiënten;
4. Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid; en/of
5. een aangeboren afwijking of aangeboren afwijking is;
6. Is een kanker;
7. Wordt in verband gebracht met een overdosis;
8. Is een andere belangrijke medische gebeurtenis.

Levensbedreigend in de definitie van een ernstige bijwerking verwijst naar een gebeurtenis waarbij de proefpersoon op het moment van de gebeurtenis het risico liep te overlijden; het verwijst niet naar een gebeurtenis die hypothetisch de dood zou hebben veroorzaakt als deze ernstiger was geweest.

Er moet een medisch oordeel worden uitgeoefend om te beslissen of een bijwerking/bijwerking in andere situaties ernstig is. Belangrijke bijwerkingen/bijwerkingen die niet onmiddellijk levensbedreigend zijn of niet leiden tot overlijden of ziekenhuisopname, maar die de proefpersoon in gevaar kunnen brengen of die interventie vereisen om een ​​van de andere uitkomsten die in de bovenstaande definitie worden genoemd, te voorkomen, moeten ook als ernstig worden beschouwd.

De ernst van bijwerkingen wordt ingedeeld volgens de volgende definities:

Mild: bewustzijn van teken, symptoom of gebeurtenis, maar gemakkelijk te verdragen; Matig: ongemak genoeg om interferentie met de gebruikelijke activiteit te veroorzaken en interventie kan rechtvaardigen; Ernstig: arbeidsongeschikt met onvermogen om normale dagelijkse activiteiten uit te voeren of significante invloed op de klinische status, en interventie rechtvaardigt. Verdere details zullen worden opgenomen in de onderzoeksovereenkomst.

Publicatieplan

In het publicatieplan wordt rekening gehouden met één manuscript.