Обсервационный ретроспективный анализ базы данных для оценки схем на основе ралтегравира у пожилых пациентов с ВИЧ (RalAge) (RalAge)

Цели. Первичной конечной точкой будет описание доли участников с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 < 50 копий/мл.

Вторичными конечными точками будут:

• Изменение по сравнению с исходным уровнем числа CD4+ Т-клеток, количества клеток CD8, соотношения CD4/CD8
• Доля субъектов с лабораторными изменениями
• Доля пациентов с нежелательными явлениями (НЯ), серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), а также в зависимости от их тяжести

Гипотезы Поскольку это ретроспективное исследование, формальная гипотеза не сформулирована. Исходная информация и обоснование Антиретровирусная терапия изменила естественное течение ВИЧ-инфекции. Однако антиретровирусную терапию необходимо продолжать всю жизнь. Его потенциальные долгосрочные побочные эффекты могут синергетически взаимодействовать с процессом старения, что приводит к более высокой частоте сопутствующих заболеваний. Увеличение числа неантиретровирусных препаратов, используемых для лечения сопутствующих заболеваний, также может подвергать пациента более высокому риску клинически значимых взаимодействий. В настоящее время эффективность хорошо демонстрируют все антиретровирусные препараты по сравнению с прежними временами. На самом деле у значительного числа ВИЧ-инфицированных пациентов из районов, где широко доступна антиретровирусная терапия, достигнуто устойчивое подавление репликации ВИЧ в плазме. Напротив, вклад антиретровирусной терапии в развитие и прогрессирование сопутствующих заболеваний и в риск потенциально тяжелых взаимодействий приобретает все большее значение по мере старения ВИЧ-инфицированных пациентов. Сообщается, что более половины ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте ≥ 50 лет страдают от двух или более сопутствующих заболеваний. У некоторых из этих пациентов поддержание антиретровирусной терапии комбинациями, включающими НИОТ или ИП, может быть затруднено. Данные о старении пациентов с ВИЧ, получающих антиретровирусную терапию, отсутствуют.

RAL считается одним из наиболее хорошо переносимых антиретровирусных препаратов из-за ограниченных побочных эффектов и небольшого количества проблем с безопасностью в долгосрочной перспективе. Результаты пятилетних клинических испытаний и клинический опыт продемонстрировали устойчивую вирусологическую супрессию как у пациентов, ранее не получавших лечения, так и у пациентов, ранее получавших лечение, включая пациентов с обширным анамнезом антиретровирусной терапии и документально подтвержденной резистентностью к антиретровирусным препаратам. Исследования также продемонстрировали низкий уровень побочных эффектов и надежную долгосрочную безопасность, обеспечивающую улучшенную переносимость. В нескольких исследованиях оценивали снижение побочных эффектов у пациентов, перешедших с различных антиретровирусных препаратов на RAL. Наивные исследования продемонстрировали липидонейтральный эффект у пациентов, получавших схемы, содержащие RAL. При переводе пациентов с режима ИП, усиленного ритонавиром, было продемонстрировано статистически значимое снижение общего холестерина плазмы, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Учитывая его незначительное взаимодействие с системой цитохрома P450, RAL демонстрирует минимальное взаимодействие между лекарствами, что делает его хорошим вариантом для стареющих пациентов, принимающих несколько лекарств.

Дизайн исследования Это обсервационная ретроспективная когорта в реальном мире для описания данных RAL, включая схемы, щадящие NUC, у пожилых пациентов с ВИЧ. Это исследование IV фазы. 90 пациентов будут зачислены с факультета общественного здравоохранения и инфекционных заболеваний Римского университета «Сапиенца». На этом факультете общественного здравоохранения и инфекционных заболеваний Римского университета «Сапиенца» наблюдается более 4000 пациентов с ВИЧ. Более 50% этих пациентов старше 50 лет. От 10 до 12% лечатся схемами на основе ралтегравира.

В этом ретроспективном анализе будут учитываться все пациенты, ранее не получавшие схемы на основе ралтегравира, и все пациенты, переведенные на схемы на основе ралтегравира. Что касается схем на основе ралтегравира, исследователи подразумевают ралтегравир в качестве третьего агента в тройной схеме с НИОТ, а также схемы на основе ралтегравира в терапии, щадящей НЯК.

Начало применения ралтегравира эквивалентно исходному уровню.

Все последовательные пациенты, соответствующие следующим критериям включения, считаются подходящими:

• ВИЧ-1 инфицированные пациенты,
• в возрасте ≥ 60 лет
• наивные пациенты, получающие схемы на основе ралтегравира, включая Nuc-сберегающие схемы,
• опытные пациенты с вирусологической супрессией (РНК ВИЧ-1 <50 копий), которые перешли с любого антиретровирусного препарата на режимы на основе ралтегравира (включая Nuc-сберегающие режимы) из-за токсичности, удобства или по другим причинам.

Данные собираются из медицинских карт. Временной горизонт наблюдения за пациентом для получения результата составляет не менее 12 месяцев.

Из базы данных Департамента будет извлечена следующая информация:

• демографические (возраст, пол, раса)
• курение
• факторы риска инфицирования ВИЧ
• время от постановки диагноза ВИЧ-1 (лет)
• история диагноза СПИД
• Коинфекция вирусом гепатита С (ВГС)
• Коинфекция вирусом гепатита В (HBV)
• наличие сопутствующих заболеваний (включая диабет, гипертонию, ССЗ, ХБП, рак и др.)
• причины перехода на ралтегравир
• время с РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл перед переключением
• ИМТ
• Гематология (Hb, PLT)
• креатинин
• рСКФ (формула CKD-EPI)
• Фосфор
• Кальций
• АСТ
• ALT
• щелочная фосфатаза
• общий, прямой, непрямой билирубин
• протеинурия
• общий, ЛПВП-, ЛПНП-холестерин
• триглицериды
• гликемия
• ВИЧ-РНК
• Соотношение CD4+, CD8, CD4/CD8 с момента начала приема ралтегравира
• предыдущая схема АРТ и количество предыдущих антиретровирусных препаратов.

Последующее наблюдение будет отсчитываться от даты начала приема ралтегравира до ФЖ/ТФ или последнего доступного визита, в зависимости от того, что произошло раньше.

НЯ были классифицированы как легкие/умеренные, тяжелые или опасные для жизни в соответствии с классификацией DAIDS. НЯ считались не связанными с RAL, возможно, связанными или связанными, в соответствии с критериями врача.

Данные по безопасности будут описательными; никакие сравнительные данные не будут анализироваться.

Процедуры исследования Во время учебных посещений собираются клинические данные и проводятся лабораторные анализы, включающие подсчет CD4+ Т-клеток, РНК ВИЧ-1 в плазме, клетки крови и биохимические профили плазмы, включая липиды натощак (общий холестерин, холестерин липопротеинов высокой плотности [ЛПВП], низкий уровень холестерина). - регистрируют липопротеины плотности [ЛПНП] холестерин, триглицериды). Определение РНК ВИЧ-1 в плазме и все другие лабораторные определения выполняются локально в каждом центре в течение всего периода наблюдения.

Продолжительность исследования Временной горизонт наблюдения за пациентами для получения результатов составляет не менее 12 месяцев.

Статистический анализ и обоснование размера выборки Описательный анализ

Исходные характеристики зарегистрированных пациентов будут представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение (SD) и медианы с межквартильным диапазоном, абсолютной частотой (относительной частотой) в соответствии с типом переменной и распределением.

Первичный анализ Доля пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 < 50 копий/мл будет выражена в виде частоты и процента. Будут рассчитаны 95% доверительные интервалы (ДИ) пропорции и соответствующей частоты заболеваемости.

Вторичный анализ Изменение непрерывных переменных по сравнению с базовым уровнем будет оцениваться с помощью t-критерия Стьюдента для парных данных для нормально распределенных переменных (на основе статистики Шапиро-Уилка) и критерия знакового ранга Уилкоксона для ненормально распределенных переменных. Все тесты будут двусторонними, и значение p менее 0,05 будет считаться статистически значимым.

Анализ данных по безопасности будет носить только описательный характер. Данные по безопасности (НЯ, СНЯ) и лабораторные изменения будут сведены в таблицы в зависимости от их серьезности только для описательных целей.

Мощность/размер выборки:

Размер выборки из 90 субъектов дает двусторонний 95% ДИ со следующей шириной: когда доля в выборке пациентов с вирусной нагрузкой ВИЧ-1 < 50 копий/мл составляет от 40% до 60%, ширина 95% ДИ составляет 0,2, что соответствует возможной максимальной ширине в данном исследовании. Соответствующая ширина составляет 0,17 для доли выборки 0,30 (или 0,70), 0,15 для доли выборки 0,20 (или 0,80) и 0,13 для доли выборки 0,10 (или 0,90) (PASS 11. ООО "НКСС". Кейсвилл, Юта, США).

Конкретные требования к поставке лекарств Поставка лекарств не требуется

Сообщение о неблагоприятном опыте Данные по безопасности будут носить описательный характер; никакие сравнительные данные не будут анализироваться. Если будут выявлены нежелательные явления, о них будет сообщено Итальянскому агентству по лекарственным средствам (AIFA) в соответствии с законом.

Оценка безопасности Для Международной конференции по гармонизации (ICH) НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт, и которое не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с этим лечением. Таким образом, НЯ может быть любым неблагоприятным и непреднамеренным признаком (включая, например, аномальные лабораторные данные), симптомом или заболеванием, временно связанным с использованием лекарственного средства, независимо от того, считается ли оно связанным с этим лекарственным средством или нет.

СНЯ — любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе:

1. Приводит к смерти;
2. опасен для жизни;
3. Требует госпитализации или продления имеющейся стационарной госпитализации больных;
4. Приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности; и/или
5. Является врожденной аномалией или врожденным дефектом;
6. Является раком;
7. Связан с передозировкой;
8. Другое важное медицинское событие.

Угрожающий жизни в определении серьезного нежелательного явления относится к событию, при котором субъект находился под угрозой смерти во время события; это не относится к событию, которое гипотетически могло бы привести к смерти, если бы оно было более серьезным.

При принятии решения о том, является ли нежелательное явление/реакция серьезным в других ситуациях, следует руководствоваться медицинским заключением. Серьезными также следует считать важные нежелательные явления/реакции, которые не представляют непосредственной угрозы для жизни или не приводят к смерти или госпитализации, но могут поставить под угрозу субъект или могут потребовать вмешательства для предотвращения одного из других исходов, перечисленных в приведенном выше определении.

Тяжесть НЯ будет оцениваться в соответствии со следующими определениями:

Легкая: осознание признака, симптома или события, но легко переносимое; Умеренный: дискомфорт достаточный, чтобы вызвать помехи в обычной деятельности и может потребовать вмешательства; Тяжелая: инвалидизация с неспособностью вести обычную повседневную деятельность или значительное влияние на клиническое состояние, требует вмешательства. Более подробная информация будет включена в соглашение об исследовании.

План публикации

В плане публикации будет рассмотрена одна рукопись.