Observační retrospektivní analýza databáze k vyhodnocení režimů založených na raltegraviru u starších pacientů s HIV (RalAge) (RalAge)

Cíle Primárním koncovým bodem bude popis podílu účastníků s virovou náloží HIV-1 < 50 kopií/ml.

Sekundární koncové body budou:

• Změna od výchozí hodnoty v počtu CD4+ T-buněk, CD8 buněk, poměru CD4/CD8
• Podíl subjektů s laboratorními úpravami
• Podíl pacientů s nežádoucími účinky (AE), závažnými nežádoucími účinky (SAE), také podle jejich závažnosti

Hypotézy Jelikož se jedná o retrospektivní studii, formální hypotéza není formulována. Pozadí a odůvodnění Antiretrovirová terapie změnila přirozenou historii infekce HIV. Antiretrovirová terapie však musí být zachována po celý život. Jeho potenciální dlouhodobé nepříznivé účinky se mohou synergicky ovlivňovat s procesem stárnutí, což má za následek vyšší výskyt komorbidit. Zvyšující se počet neantiretrovirových léků používaných k léčbě komorbidit může také vystavit pacienta vyššímu riziku klinicky významných interakcí. V současné době je účinnost ve srovnání s dřívější dobou dobře prokázána u všech antiretrovirových léků. Ve skutečnosti značný počet pacientů infikovaných HIV z oblastí, kde je široce dostupná antiretrovirová terapie, dosáhl trvalého potlačení replikace HIV v plazmě. Naproti tomu příspěvky antiretrovirové terapie k rozvoji a progresi komorbidit a k riziku potenciálně závažných interakcí nabývají na důležitosti s přibývajícím věkem pacientů infikovaných HIV. Bylo hlášeno, že více než polovina pacientů infikovaných HIV ve věku ≥ 50 let trpí dvěma nebo více souběžnými komorbiditami. U některých z těchto pacientů může být udržování antiretrovirové terapie s kombinacemi zahrnujícími NRTI nebo PI náročné. Údaje o stárnoucích pacientech s HIV pod antiretrovirovou terapií chybí.

RAL je považován za jeden z lépe tolerovaných antiretrovirových léků kvůli omezeným vedlejším účinkům a malému počtu dlouhodobých bezpečnostních problémů. Výsledky pětiletých klinických studií a klinické zkušenosti prokázaly trvalou virologickou supresi jak u dosud neléčených, tak u již léčených pacientů, včetně pacientů s rozsáhlou antiretrovirovou anamnézou a dokumentovanou antiretrovirovou rezistencí. Studie také prokázaly nízkou míru nežádoucích účinků a spolehlivou dlouhodobou bezpečnost pro zlepšení tolerance. Několik studií hodnotilo snížení nežádoucích účinků u pacientů převedených z různých antiretrovirových látek na RAL. Studie dosud neléčené prokázaly lipidově neutrální účinek u pacientů na režimech obsahujících RAL. Při přechodu pacientů z režimu PI posíleného ritonavirem bylo prokázáno statisticky významné snížení celkového cholesterolu v plazmě, lipoproteinů s nízkou hustotou a triglyceridů. Vzhledem ke své zanedbatelné interakci se systémem cytochromu P450 vykazuje RAL minimální interakce lék-lék, což z něj činí dobrou volbu pro stárnoucí pacienty užívající více léků.

Design studie Toto je observační retrospektivní kohorta v reálném světě k popisu dat RAL, včetně režimů šetřících NUC, u starších pacientů s HIV. Je to studie fáze IV. Z katedry veřejného zdraví a infekčních nemocí na Univerzitě "Sapenza" v Římě bude zapsáno 90 pacientů. Více než 4000 pacientů s HIV je sledováno na tomto oddělení veřejného zdraví a infekčních nemocí na univerzitě "Sapenza" v Římě. Více než 50 % těchto pacientů je ve věku ≥ 50 let. 10 až 12 % je léčeno režimem založeným na raltegraviru.

V této retrospektivní analýze budou zvažováni všichni dosud neléčení pacienti užívající režimy založené na raltegraviru a všichni pacienti převedení na režimy založené na raltegraviru. Pro režimy založené na raltegraviru mají výzkumníci na mysli raltegravir jako třetí látku v trojitém režimu s NRTI a také režimech založených na raltegraviru v terapiích šetřících NUC.

Zahájení léčby raltegravirem je ekvivalentní výchozí hodnotě.

Všichni po sobě jdoucí pacienti splňující následující kritéria zařazení jsou považováni za způsobilé:

• pacienti infikovaní HIV-1,
• ve věku ≥ 60 let
• naivní pacienti užívající režim založený na raltegraviru, včetně režimů šetřících Nuc,
• již zkušení pacienti s virologickou supresí (HIV-1 RNA<50 kopií), kteří přešli z jakéhokoli antiretrovirového léku na režimy založené na raltegraviru (včetně režimů šetřících Nuc) z důvodu toxicity, pohodlí nebo jiných důvodů.

Údaje se shromažďují ze zdravotních záznamů. Časový horizont pro sledování výsledku pacienta je alespoň 12 měsíců.

Z databáze katedry budou extrahovány následující informace:

• demografické údaje (věk, pohlaví, rasa)
• kouření
• rizikové faktory pro infekci HIV
• doba od diagnózy HIV-1 (roky)
• historie diagnózy AIDS
• koinfekce virem hepatitidy C (HCV).
• koinfekce virem hepatitidy B (HBV).
• přítomnost přidružených onemocnění (včetně cukrovky, hypertenze, KVO, CKD, rakoviny atd.)
• důvody pro přechod na raltegravir
• čas s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml před změnou
• BMI
• Hematologie (Hb, PLT)
• Kreatinin
• eGFR (CKD-EPI vzorec)
• Fosfor
• Vápník
• AST
• ALT
• alkalická fosfatáza
• celkový, přímý, nepřímý bilirubin
• proteinurie
• celkový, HDL-, LDL-cholesterol
• triglyceridy
• glykémie
• HIV-RNA
• Poměr CD4+, CD8, CD4/CD8 od začátku podávání raltegraviru
• předchozí režim ART a počet předchozích antiretrovirových látek.

Sledování se bude počítat od data zahájení podávání raltegraviru do VF/TF nebo poslední dostupné návštěvy, podle toho, co nastalo dříve

NÚ byly klasifikovány jako mírné/střední, závažné nebo život ohrožující podle klasifikace DAIDS. AE byly považovány za nesouvisející s RAL, možná související nebo související, podle kritérií lékaře.

Bezpečnostní údaje budou popisné; nebudou analyzována žádná srovnávací data.

Studijní postupy Při studijních návštěvách se shromažďují klinická data a provádí se laboratorní analýzy zahrnující počet CD4+ T buněk, plazmatickou HIV-1 RNA, krevní buňky a chemické profily plazmy, včetně lipidů nalačno (celkový cholesterol, cholesterol lipoproteinů s vysokou hustotou [HDL], nízký - zaznamenává se hustota lipoproteinů [LDL] cholesterol, triglyceridy). Plazmatická HIV-1 RNA a všechna ostatní laboratorní stanovení se provádějí lokálně na každém místě po celou dobu sledování.

Doba trvání studie Časový horizont sledování výsledku pacienta je alespoň 12 měsíců.

Statistická analýza a zdůvodnění velikosti vzorku Popisné analýzy

Základní charakteristiky zařazených pacientů budou prezentovány jako střední hodnoty ± směrodatná odchylka (SD) a střední hodnota s interkvartilním rozsahem, absolutní četností (relativní četností) podle typu a distribuce proměnné.

Primární analýza Podíl pacientů s virovou náloží HIV-1 < 50 kopií/ml bude vyjádřen jako frekvence a procento. Budou vypočteny 95% intervaly spolehlivosti (CI) podílu a odpovídající míry výskytu.

Sekundární analýzy Změna od základní linie spojitých proměnných bude hodnocena Studentovým t-testem pro párová data pro normálně rozdělené proměnné (na základě Shapiro-Wilkovy statistiky) a Wilcoxonovým znaménkovým testem pro nenormálně rozdělené proměnné. Všechny testy budou oboustranné a p-hodnota menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Analýza bezpečnostních údajů bude pouze popisná. Bezpečnostní údaje (AE, SAE) a laboratorní změny budou uvedeny v tabulce, podle jejich závažnosti, pouze pro popisné účely.

Výkon/velikost vzorku:

Velikost vzorku 90 subjektů produkuje oboustranný 95% CI s následující šířkou: když je podíl vzorku pacientů s virovou náloží HIV-1 < 50 kopií/ml mezi 40 % a 60 %, šířka 95 % CI je 0,2, což odpovídá možné maximální šířce v této studii. Odpovídající šířky jsou 0,17 pro podíl vzorku 0,30 (nebo 0,70), 0,15 pro podíl vzorku 0,20 (nebo 0,80) a 0,13 pro podíl vzorku 0,10 (nebo 0,90) (PASS 11. NCSS, LLC. Kaysville, Utah, USA).

Specifické požadavky na dodávku léků Není vyžadována žádná dodávka léků

Hlášení nežádoucích zkušeností Bezpečnostní údaje budou popisné; nebudou analyzována žádná srovnávací data. Pokud budou zjištěny nežádoucí příhody, budou podle zákona hlášeny italské agentuře pro drogy (AIFA).

Hodnocení bezpečnosti Pro Mezinárodní konferenci o harmonizaci (ICH) je AE definována jako jakákoli neobvyklá lékařská událost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, kterému je podáván farmaceutický produkt a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně například abnormálního laboratorního nálezu), příznak nebo onemocnění dočasně spojené s užíváním léčivého přípravku, ať už je či není považováno za související s tímto léčivým přípravkem.

SAE je jakýkoli nežádoucí lékařský výskyt nebo účinek, který při jakékoli dávce:

1. Výsledkem je smrt;
2. Je život ohrožující;
3. Vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení hospitalizace stávajících hospitalizovaných pacientů;
4. Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita nebo nezpůsobilost; a/nebo
5. Je vrozená anomálie nebo vrozená vada;
6. je rakovina;
7. Je spojeno s předávkováním;
8. Je další důležitá lékařská událost.

Život ohrožující v definici závažné nežádoucí příhody se týká příhody, při které byl subjekt v době příhody ohrožen smrtí; nevztahuje se na událost, která by hypoteticky mohla způsobit smrt, kdyby byla vážnější.

Při rozhodování, zda je nežádoucí příhoda/reakce vážná v jiných situacích, by měl být uplatněn lékařský úsudek. Důležité nežádoucí příhody/reakce, které bezprostředně neohrožují život nebo nevedou k úmrtí nebo hospitalizaci, ale mohou ohrozit subjekt nebo mohou vyžadovat zásah, aby se zabránilo jednomu z dalších následků uvedených ve výše uvedené definici, by měly být rovněž považovány za závažné.

Závažnost AE bude odstupňována podle následujících definic:

Mírné: povědomí o příznaku, symptomu nebo události, ale snadno tolerovatelné; Střední: nepohodlí natolik, že způsobí narušení obvyklé činnosti a může vyžadovat zásah; Závažné: nezpůsobilost s neschopností vykonávat běžné denní aktivity nebo významně ovlivňuje klinický stav a vyžaduje zásah Další podrobnosti budou zahrnuty ve smlouvě o studii.

Publikační plán

Publikační plán bude uvažovat jeden rukopis.