Obserwacyjna retrospektywna analiza bazy danych w celu oceny schematów opartych na raltegrawirze u pacjentów z HIV w podeszłym wieku (RalAge) (RalAge)

Cele Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie opis odsetka uczestników z wiremią HIV-1 < 50 kopii/ml.

Drugorzędowymi punktami końcowymi będą:

• Zmiana w stosunku do wartości początkowej liczby komórek T CD4+, liczby komórek CD8, stosunku CD4/CD8
• Odsetek osób ze zmianami laboratoryjnymi
• Odsetek pacjentów ze zdarzeniami niepożądanymi (AE), ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi (SAE), również według ich ciężkości

Hipotezy Ponieważ jest to badanie retrospektywne, nie sformułowano formalnej hipotezy. Tło i uzasadnienie Terapia antyretrowirusowa zmieniła naturalny przebieg zakażenia wirusem HIV. Jednak terapia antyretrowirusowa musi być kontynuowana przez całe życie. Jego potencjalne długoterminowe skutki uboczne mogą oddziaływać synergistycznie z procesem starzenia, powodując większą częstość występowania chorób współistniejących. Rosnąca liczba leków innych niż przeciwretrowirusowe stosowanych w leczeniu chorób współistniejących może również narażać pacjenta na większe ryzyko klinicznie znaczących interakcji. Obecnie skuteczność wszystkich leków przeciwretrowirusowych jest dobrze wykazana w porównaniu z poprzednimi czasami. W rzeczywistości znaczna liczba pacjentów zakażonych wirusem HIV z obszarów, w których terapia antyretrowirusowa jest szeroko dostępna, osiągnęła trwałe zahamowanie replikacji wirusa HIV w osoczu. W przeciwieństwie do tego, wkład terapii antyretrowirusowej w rozwój i progresję chorób współistniejących oraz ryzyko potencjalnie poważnych interakcji nabiera coraz większego znaczenia w miarę starzenia się pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zgłaszano, że ponad połowa pacjentów zakażonych wirusem HIV w wieku ≥ 50 lat cierpi na dwie lub więcej współistniejących chorób. U niektórych z tych pacjentów utrzymanie terapii przeciwretrowirusowej za pomocą kombinacji obejmujących NRTI lub PI może być trudne. Brakuje danych na temat starzejących się pacjentów zakażonych wirusem HIV w trakcie terapii przeciwretrowirusowej.

RAL jest uważany za jeden z lepiej tolerowanych leków przeciwretrowirusowych ze względu na ograniczone skutki uboczne i kilka długoterminowych obaw dotyczących bezpieczeństwa. Wyniki pięcioletnich badań klinicznych i doświadczenie kliniczne wykazały trwałą supresję wirusologiczną zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów leczonych wcześniej, w tym pacjentów z rozległym wywiadem przeciwretrowirusowym i udokumentowaną opornością na leki przeciwretrowirusowe. Badania wykazały również niskie wskaźniki skutków ubocznych i niezawodne długoterminowe pożyczki bezpieczeństwa w celu poprawy tolerancji. W kilku badaniach oceniano zmniejszenie działań niepożądanych u pacjentów, u których zmieniono leczenie z różnych leków przeciwretrowirusowych na RAL. Badania, w których wcześniej nie stosowano leczenia, wykazały efekt neutralny pod względem lipidów u pacjentów otrzymujących schematy zawierające RAL. Podczas przechodzenia pacjentów ze schematu PI wzmocnionego rytonawirem wykazano statystycznie istotne zmniejszenie całkowitego cholesterolu w osoczu, lipoprotein o małej gęstości i triglicerydów. Biorąc pod uwagę jego znikomą interakcję z układem cytochromu P450, RAL wykazuje minimalne interakcje lek-lek, co czyni go dobrym rozwiązaniem dla starzejących się pacjentów przyjmujących wiele leków.

Projekt badania Jest to obserwacyjna retrospektywna kohorta w świecie rzeczywistym, mająca na celu opisanie danych RAL, w tym schematów oszczędzających NUC, u starszych pacjentów zakażonych wirusem HIV. Jest to badanie IV fazy. 90 pacjentów zostanie zapisanych z Wydziału Zdrowia Publicznego i Chorób Zakaźnych Uniwersytetu „Sapienza” w Rzymie. Na Wydziale Zdrowia Publicznego i Chorób Zakaźnych Uniwersytetu „Sapienza” w Rzymie obserwuje się ponad 4000 pacjentów zakażonych wirusem HIV. Ponad 50% tych pacjentów jest w wieku ≥ 50 lat. Od 10 do 12% jest leczonych według schematu opartego na raltegrawirze.

W tej retrospektywnej analizie zostaną uwzględnieni wszyscy wcześniej nieleczeni pacjenci stosujący schematy oparte na raltegrawirze oraz wszyscy pacjenci, u których zmieniono leczenie na schematy oparte na raltegrawirze. W przypadku schematów opartych na raltegrawirze badacze rozumieją raltegrawir jako trzeci środek w potrójnym schemacie z NRTI, a także schematy oparte na raltegrawirze w terapiach oszczędzających NUC.

Rozpoczęcie leczenia raltegrawirem odpowiada wartości wyjściowej.

Wszyscy kolejni pacjenci spełniający następujące kryteria włączenia są uznawani za kwalifikujących się:

• pacjenci zakażeni wirusem HIV-1,
• w wieku ≥ 60 lat
• wcześniej nieleczeni pacjenci otrzymujący schemat oparty na raltegrawirze, w tym schematy oszczędzające Nuc,
• doświadczonych pacjentów z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii), którzy zmienili jakikolwiek lek przeciwretrowirusowy na schematy oparte na raltegrawirze (w tym schematy oszczędzające Nuc) z powodu toksyczności, wygody lub z innych powodów.

Dane zbierane są z dokumentacji medycznej. Horyzont czasowy obserwacji pacjenta pod kątem wyniku wynosi co najmniej 12 miesięcy.

Z bazy danych Zakładu pobierane będą następujące informacje:

• dane demograficzne (wiek, płeć, rasa)
• palenie
• czynniki ryzyka zakażenia wirusem HIV
• czas od rozpoznania HIV-1 (lata)
• historia rozpoznania AIDS
• koinfekcji wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
• koinfekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).
• obecność chorób współistniejących (w tym cukrzyca, nadciśnienie, CVD, CKD, rak itp.)
• powodów zmiany na raltegrawir
• czas z HIV-1 RNA < 50 kopii/ml przed zamianą
• BMI
• Hematologia (Hb, PLT)
• Kreatynina
• eGFR (wzór CKD-EPI)
• Fosfor
• Wapń
• AST
• ALT
• fosfatazy alkalicznej
• bilirubina całkowita, bezpośrednia, pośrednia
• białkomocz
• całkowity, cholesterol HDL, LDL
• triglicerydy
• glikemia
• HIV-RNA
• CD4+, CD8, CD4/CD8 od początku stosowania raltegrawiru
• poprzedni schemat ART i liczba wcześniejszych leków przeciwretrowirusowych.

Okres obserwacji będzie liczony od daty rozpoczęcia podawania raltegrawiru do VF/TF lub ostatniej dostępnej wizyty, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej

AE zostały sklasyfikowane jako łagodne/umiarkowane, ciężkie lub zagrażające życiu, zgodnie z klasyfikacją DAIDS. AE zostały uznane za niezwiązane z RAL, prawdopodobnie związane lub powiązane, zgodnie z kryteriami lekarza.

Dane dotyczące bezpieczeństwa będą miały charakter opisowy; żadne dane porównawcze nie będą analizowane.

Procedury badawcze Podczas wizyt w ramach badań gromadzone są dane kliniczne i analizy laboratoryjne obejmujące liczbę limfocytów T CD4+, RNA HIV-1 w osoczu, krwinki i profile chemiczne osocza, w tym lipidy na czczo (cholesterol całkowity, cholesterol lipoproteinowy o dużej gęstości [HDL], - rejestruje się lipoproteiny gęstości [LDL] cholesterol, triglicerydy). HIV-1 RNA w osoczu i wszystkie inne oznaczenia laboratoryjne są wykonywane lokalnie w każdym ośrodku przez cały okres obserwacji.

Czas trwania badania Horyzont czasowy obserwacji pacjenta pod kątem wyniku wynosi co najmniej 12 miesięcy.

Analiza statystyczna i uzasadnienie wielkości próby Analizy opisowe

Charakterystyka wyjściowa włączonych pacjentów zostanie przedstawiona jako wartości średnie ± odchylenie standardowe (SD) i wartość mediany z przedziałem międzykwartylowym, częstością bezwzględną (częstość względną) w zależności od typu zmiennej i rozkładu.

Analiza pierwotna Odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 < 50 kopii/ml zostanie wyrażony jako częstość i odsetek. Zostaną obliczone 95% przedziały ufności (CI) proporcji i odpowiadający im współczynnik zapadalności.

Analizy wtórne Zmiana w stosunku do linii bazowej zmiennych ciągłych zostanie oceniona za pomocą testu t-Studenta dla sparowanych danych dla zmiennych o rozkładzie normalnym (na podstawie statystyki Shapiro-Wilka) oraz testu rang ze znakiem Wilcoxona dla zmiennych o rozkładzie normalnym. Wszystkie testy będą dwustronne, a wartość p mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa będzie miała jedynie charakter opisowy. Dane dotyczące bezpieczeństwa (AE, SAE) i zmiany laboratoryjne zostaną zestawione w tabeli, zgodnie z ich dotkliwością, wyłącznie w celach opisowych.

Wielkość mocy/próbki:

Wielkość próby 90 osób daje dwustronny 95% przedział ufności o następującej szerokości: gdy odsetek próby pacjentów z wiremią HIV-1 < 50 kopii/ml wynosi od 40% do 60%, szerokość przedziału ufności 95% wynosi 0,2, które odpowiadają możliwej maksymalnej szerokości w tym badaniu. Odpowiednie szerokości to 0,17 dla proporcji próbki 0,30 (lub 0,70), 0,15 dla proporcji próbki 0,20 (lub 0,80) i 0,13 dla proporcji próbki 0,10 (lub 0,90) (PASS 11. NCSS spółka z ograniczoną odpowiedzialnością Kaysville, Utah, USA).

Specjalne wymagania dotyczące dostarczania leków Nie jest wymagane dostarczanie leków

Zgłaszanie działań niepożądanych Dane dotyczące bezpieczeństwa będą miały charakter opisowy; żadne dane porównawcze nie będą analizowane. Jeśli zostaną zidentyfikowane zdarzenia niepożądane, zostaną one zgłoszone do włoskiej agencji ds. narkotyków (AIFA) zgodnie z prawem.

Oceny bezpieczeństwa Dla Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji (ICH) AE definiuje się jako każde niepożądane zdarzenie medyczne u pacjenta lub uczestnika badania klinicznego, któremu podano produkt farmaceutyczny i które niekoniecznie musi mieć związek przyczynowy z tym leczeniem. AE może zatem być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (w tym na przykład nieprawidłowym wynikiem badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z tym produktem leczniczym, czy nie.

SAE to każde niepożądane zdarzenie medyczne lub skutek, który w dowolnej dawce:

1. Powoduje śmierć;
2. zagraża życiu;
3. Wymaga hospitalizacji lub przedłużenia hospitalizacji dotychczasowych pacjentów;
4. Powoduje trwałą lub znaczną niepełnosprawność lub niezdolność; i/lub
5. Jest wrodzoną anomalią lub wadą wrodzoną;
6. jest rakiem;
7. Jest związany z przedawkowaniem;
8. Jest innym ważnym zdarzeniem medycznym.

Zagrażające życiu w definicji poważnego zdarzenia niepożądanego odnosi się do zdarzenia, w którym uczestnikowi groziło zgon w momencie zdarzenia; nie odnosi się do zdarzenia, które hipotetycznie mogłoby spowodować śmierć, gdyby było poważniejsze.

Należy kierować się oceną medyczną przy podejmowaniu decyzji, czy zdarzenie/reakcja niepożądana jest poważna w innych sytuacjach. Ważne zdarzenia/reakcje niepożądane, które nie zagrażają bezpośrednio życiu ani nie skutkują zgonem lub hospitalizacją, ale mogą zagrozić uczestnikowi lub mogą wymagać interwencji w celu zapobieżenia jednemu z pozostałych wyników wymienionych w powyższej definicji, również należy uznać za poważne.

Nasilenie zdarzeń niepożądanych zostanie ocenione zgodnie z następującymi definicjami:

Łagodna: świadomość znaku, objawu lub zdarzenia, ale łatwo tolerowana; Umiarkowany: dyskomfort na tyle, aby zakłócać zwykłą aktywność i może uzasadniać interwencję; Ciężkie: niesprawność z niezdolnością do wykonywania normalnych codziennych czynności lub znacząco wpływająca na stan kliniczny i uzasadniająca interwencję Dalsze szczegóły zostaną zawarte w umowie dotyczącej badania.

Plan publikacji

Plan publikacji obejmie jeden manuskrypt.