Förfining av mänsklig utmaningsmodell med enterotoxigen Escherichia coli-stam B7A
Human Challenge Model Refinement för B7A, en enterotoxigen Escherichia Coli (ETEC) utmaningsstam som uttrycker CS6
Syftet med denna studie är att bestämma den säkra och optimala dosen och regimen (fastande varaktighet) för administrering av utmaningen ETEC-stam B7A, en CS6-uttryckande ETEC-stam.
Dessutom kommer en bedömning av homologt skydd efter återprovokation med B7A att utvärderas.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Enterotoxigen Escherichia coli (ETEC) är den vanligaste orsaken till infektiös diarré hos barn i resursbegränsade länder, och är också en frekvent orsak till resenärdiarré hos civila och militära resenärer till endemiska länder. ETEC-stammar uttrycker en eller båda av två enterotoxiner (värmelabilt toxin (LT) och värmestabilt toxin (ST)) som orsakar hjälpa bakterierna att orsaka huvudsymptomet på vattnig diarré. De uttrycker också en mängd olika kolonisationsfaktorer (CF) som hjälper dem att fästa vid tarmväggen. Varje kolonisationsfaktor har en eller flera ytantigener (CS).
Vacciner och behandlingar för att förebygga ETEC-sjukdom är under utveckling. Några av dessa är inriktade på specifika enterotoxiner eller kolonisationsfaktorer. I över 40 år har vi använt ETEC-studier av mänskliga utmaningar för att förstå ETEC-sjukdomsprocessen, immunsvaret och på senare tid för att avgöra om behandlingar eller vacciner är skyddande eller effektiva för att lindra sjukdomar. En oro för dessa utmaningsstudier är att användningen av höga doser av bakterier kan överväldiga den skyddande effekten av vaccinet eller behandlingen. Flera stammar av ETEC har använts i dessa utmaningsstudier; en ofta använd stam är B7A (CS6+, LT+, ST+. O148:H28).
Denna studie kommer att utforska den optimala doseringsstrategin för B7A, för att minimera den dos av ETEC som krävs för att framkalla sjukdom hos friska vuxna frivilliga. Det blir två slutenvårdsinläggningar. Den första kommer att undersöka 4 doserings- och fasteregimer hos friska frivilliga. Den andra antagningen kommer att omfatta volontärer som blev sjuka under den första antagningen, samt en ny grupp volontärer. Denna andra inläggning kommer att validera den optimala dosen från den första inläggningen, samt att fastställa om tidigare infektion med B7A ETEC kommer att skydda mot en ny infektion. Att försöka förstå immunsvaret på denna utmaningsorganism kan hjälpa oss att optimera vaccindesign och leverans för att skydda människor från denna infektion.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Förenta staterna, 21205
- Johns Hopkins Center for Immunization Research
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Man eller kvinna mellan 18 och 50 år, inklusive.
- Allmänt god hälsa, utan kliniskt signifikant sjukdomshistoria, fysiska undersökningsfynd eller kliniska laboratorieavvikelser enligt klinisk bedömning av PI.
- Genomförande av ett träningspass och demonstration av förståelse för protokollprocedurerna och kunskap om ETEC-associerad sjukdom genom att godkänna en skriftlig tentamen.
- Villighet att delta efter informerat samtycke.
- Tillgänglighet under studietiden, inklusive alla planerade uppföljningsbesök.
- Negativt graviditetstest med förståelse för att inte bli gravid under studien eller inom tre månader efter det senaste schemalagda studiebesöket.
Exklusions kriterier:
- Förekomst av ett betydande medicinskt tillstånd som enligt utredarens uppfattning utesluter deltagande i studien.
- Signifikanta avvikelser vid screening av hematologi eller serumkemi som fastställts av PI eller PI i samråd med forskningsmonitorn och sponsorn.
- Bevis på bekräftad infektion med HIV, Hepatit B eller Hepatit C.
- Bevis på immunglobulin A (IgA)-brist (serum IgA < 7 mg/dL eller under analysens detektionsgräns).
- Bevis på aktuell överdriven alkoholkonsumtion eller drogberoende (en riktad drogscreening kan användas för att utvärdera efter läkarens gottfinnande).
- Bevis på nedsatt immunförsvar.
- Ny vaccination eller mottagande av en prövningsprodukt (inom 30 dagar före mottagandet av provokationen).
- Alla andra kriterier som, enligt utredarens uppfattning, skulle äventyra försökspersonens förmåga att delta i studien, säkerheten i studien eller studiens resultat.
- Historik av mikrobiologiskt bekräftad ETEC- eller kolerainfektion under de senaste 3 åren.
- Yrke som involverar hantering av ETEC eller Vibrio cholerae för närvarande, eller under de senaste 3 åren.
- Symtom som överensstämmer med resenärers diarré samtidigt med resor eller planerade resor till länder där ETEC-infektion är endemisk.
- Vaccination för eller intag av ETEC, kolera eller E coli värmelabilt toxin inom 3 år före dosering.
- Eventuell tidigare experimentell infektion med ETEC-stam B7A.
- Onormalt avföringsmönster.
- Regelbunden användning av laxermedel, antacida eller andra medel för att sänka surheten i magen.
- Användning av någon medicin som är känd för att påverka immunförsvaret.
- Känd allergi mot två av följande antibiotika: ciprofloxacin, trimetoprim-sulfametoxazol och amoxicillin.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: FÖREBYGGANDE
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: ENDA
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
EXPERIMENTELL: Kohort 1 grupp A
Frivilliga kommer att få 8 stockar av E. coli-stam B7A efter fasta över natten
|
ETEC-bakterier
|
|
EXPERIMENTELL: Kohort 1 grupp B
Frivilliga kommer att få 9 stockar av E. coli-stam B7A efter 90 minuters fasta
|
ETEC-bakterier
|
|
EXPERIMENTELL: Kohort 1 grupp C
Frivilliga kommer att få 9 stockar av E. coli-stam B7A efter fasta över natten
|
ETEC-bakterier
|
|
EXPERIMENTELL: Kohort 1 grupp D
Frivilliga kommer att få 10 stockar av E. coli-stam B7A efter 90 minuters fasta
|
ETEC-bakterier
|
|
EXPERIMENTELL: Kohort 2 grupp A
försökspersoner från kohort 1 som uppfyllde det primära effektmåttet kommer att få optimal regim enligt analys efter kohort 1.
|
ETEC-bakterier
|
|
EXPERIMENTELL: Kohort 2 grupp B
Naiva försökspersoner som kommer att få optimal regim enligt analys efter Cohort 1
|
ETEC-bakterier
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Antal deltagare med säkerhetsrelaterade symtom relaterade till utmaningsadministration
Tidsram: 6 dagar efter utmaningen
|
Efterfrågade symtom (kräkningar, buksmärtor, uppblåsthet, yrsel, anorexi, generaliserad myalgi, artralgi, bukkramper, förstoppning, illamående, sjukdomskänsla, huvudvärk, flatulens)
|
6 dagar efter utmaningen
|
|
Måttlig-svår diarré
Tidsram: 5 dagar efter utmaning (Kohort 1 och Cohort 2 grupp B) 7 dagar efter utmaning (Kohort 2 Grupp A)
|
Måttlig-svår diarré efter utmaning definieras som
|
5 dagar efter utmaning (Kohort 1 och Cohort 2 grupp B) 7 dagar efter utmaning (Kohort 2 Grupp A)
|
|
Måttlig-svår diarré hos försökspersoner som får homolog återutmaning
Tidsram: 7 dagar efter utmaningen
|
Måttlig-svår diarré efter utmaning definieras som
|
7 dagar efter utmaningen
|
|
Antal deltagare med säkerhet - efterfrågade symtom som inte är relaterade till utmaningsadministration
Tidsram: 6 dagar efter utmaningen
|
Säkerhetsrelaterade symtom som inte är relaterade till utmaningsadministration (kräkningar, buksmärtor, uppblåsthet, yrsel, anorexi, generaliserad myalgi, artralgi, bukkramper, förstoppning, illamående, sjukdomskänsla, huvudvärk, flatulens)
|
6 dagar efter utmaningen
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Immunsvar på utmaning (serologi)
Tidsram: 28 dagar efter utmaningen
|
28 dagar efter utmaningen
|
|
|
Immunsvar på utmaning
Tidsram: 6 dagar efter utmaningen
|
Antikropp i lymfocytsupernatant (ALS) Immunoglobin G (IgG) (CS6) coli ytantigen 6 Immunoglobin G (IgG) värmelabilt Toxin (LT) Immunoglobin G (IgG) (LPS) Lipopolysackarid Immunoglobin A (IgA) (CS6) coli ytantigen 6 Immunoglobin A (IgA) värmelabilt Toxin (LT) Immunoglobin A (IgG) (LPS) Lipopolysackarid
|
6 dagar efter utmaningen
|
Samarbetspartners och utredare
Publikationer och användbara länkar
Allmänna publikationer
- Porter CK, Riddle MS, Alcala AN, Sack DA, Harro C, Chakraborty S, Gutierrez RL, Savarino SJ, Darsley M, McKenzie R, DeNearing B, Steinsland H, Tribble DR, Bourgeois AL. An Evidenced-Based Scale of Disease Severity following Human Challenge with Enteroxigenic Escherichia coli. PLoS One. 2016 Mar 3;11(3):e0149358. doi: 10.1371/journal.pone.0149358. eCollection 2016.
- Harro C, Chakraborty S, Feller A, DeNearing B, Cage A, Ram M, Lundgren A, Svennerholm AM, Bourgeois AL, Walker RI, Sack DA. Refinement of a human challenge model for evaluation of enterotoxigenic Escherichia coli vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2011 Oct;18(10):1719-27. doi: 10.1128/CVI.05194-11. Epub 2011 Aug 18.
- Chakraborty S, Harro C, DeNearing B, Ram M, Feller A, Cage A, Bauers N, Bourgeois AL, Walker R, Sack DA. Characterization of Mucosal Immune Responses to Enterotoxigenic Escherichia coli Vaccine Antigens in a Human Challenge Model: Response Profiles after Primary Infection and Homologous Rechallenge with Strain H10407. Clin Vaccine Immunol. 2015 Nov 18;23(1):55-64. doi: 10.1128/CVI.00617-15. Print 2016 Jan.
- Isidean SD, Riddle MS, Savarino SJ, Porter CK. A systematic review of ETEC epidemiology focusing on colonization factor and toxin expression. Vaccine. 2011 Aug 26;29(37):6167-78. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.06.084. Epub 2011 Jul 1.
- Ahmed T, Bhuiyan TR, Zaman K, Sinclair D, Qadri F. Vaccines for preventing enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 5;2013(7):CD009029. doi: 10.1002/14651858.CD009029.pub2.
- McKenzie R, Porter CK, Cantrell JA, Denearing B, O'Dowd A, Grahek SL, Sincock SA, Woods C, Sebeny P, Sack DA, Tribble DR, Bourgeois AL, Savarino SJ. Volunteer challenge with enterotoxigenic Escherichia coli that express intestinal colonization factor fimbriae CS17 and CS19. J Infect Dis. 2011 Jul 1;204(1):60-4. doi: 10.1093/infdis/jir220.
- Porter CK, Riddle MS, Tribble DR, Louis Bougeois A, McKenzie R, Isidean SD, Sebeny P, Savarino SJ. A systematic review of experimental infections with enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC). Vaccine. 2011 Aug 11;29(35):5869-85. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.05.021. Epub 2011 May 25.
- Lamberti LM, Bourgeois AL, Fischer Walker CL, Black RE, Sack D. Estimating diarrheal illness and deaths attributable to Shigellae and enterotoxigenic Escherichia coli among older children, adolescents, and adults in South Asia and Africa. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Feb 13;8(2):e2705. doi: 10.1371/journal.pntd.0002705. eCollection 2014 Feb.
- Lanata CF, Fischer-Walker CL, Olascoaga AC, Torres CX, Aryee MJ, Black RE; Child Health Epidemiology Reference Group of the World Health Organization and UNICEF. Global causes of diarrheal disease mortality in children <5 years of age: a systematic review. PLoS One. 2013 Sep 4;8(9):e72788. doi: 10.1371/journal.pone.0072788. eCollection 2013.
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (FAKTISK)
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (FAKTISK)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- CIR303 B7A
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .