Verfeinerung des Human-Challenge-Modells mit dem enterotoxigenen Escherichia Coli-Stamm B7A
Verfeinerung des Human-Challenge-Modells für B7A, einen enterotoxigenen Escherichia Coli (ETEC)-Challenge-Stamm, der CS6 exprimiert
Der Zweck dieser Studie besteht darin, die sichere und optimale Dosis und das Regime (Nüchterndauer) für die Verabreichung des Herausforderungs-ETEC-Stamms B7A, eines CS6-exprimierenden ETEC-Stamms, zu bestimmen.
Zusätzlich wird eine Bewertung des homologen Schutzes nach einer erneuten Herausforderung mit B7A bewertet.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Enterotoxigene Escherichia coli (ETEC) ist die häufigste Ursache für infektiösen Durchfall bei Kindern in Ländern mit begrenzten Ressourcen und ist auch eine häufige Ursache für Reisedurchfall bei zivilen und militärischen Reisenden in endemische Länder. ETEC-Stämme exprimieren eines oder beide von zwei Enterotoxinen (hitzelabiles Toxin (LT) und hitzestabiles Toxin (ST)), die dazu beitragen, dass die Bakterien das Hauptsymptom von wässrigem Durchfall verursachen. Sie exprimieren auch eine Vielzahl von Kolonisationsfaktoren (CF), die ihnen helfen, sich an die Darmwand anzuheften. Jeder Kolonisationsfaktor hat ein oder mehrere Oberflächenantigene (CS).
Impfstoffe und Behandlungen zur Vorbeugung der ETEC-Krankheit befinden sich in der Entwicklung. Einige davon zielen auf spezifische Enterotoxine oder Kolonisationsfaktoren ab. Seit über 40 Jahren verwenden wir ETEC-Provokationsstudien am Menschen, um den ETEC-Krankheitsprozess und die Immunantwort zu verstehen und in jüngerer Zeit festzustellen, ob Behandlungen oder Impfstoffe schützend oder wirksam bei der Linderung von Krankheiten sind. Ein Problem bei diesen Provokationsstudien ist, dass die Verwendung hoher Bakteriendosen die Schutzwirkung des Impfstoffs oder der Behandlung überwältigen kann. In diesen Provokationsstudien wurden mehrere ETEC-Stämme verwendet; Ein häufig verwendeter Stamm ist B7A (CS6+, LT+, ST+. O148:H28).
Diese Studie wird die optimale Dosierungsstrategie für B7A untersuchen, um die ETEC-Dosis zu minimieren, die erforderlich ist, um bei gesunden erwachsenen Freiwilligen eine Krankheit hervorzurufen. Es erfolgen zwei stationäre Aufnahmen. Die erste wird 4 Dosierungs- und Fastenschemata bei gesunden Freiwilligen untersuchen. Die zweite Aufnahme umfasst Freiwillige, die während der ersten Aufnahme erkrankt sind, sowie eine neue Gruppe von Freiwilligen. Diese zweite Aufnahme validiert die optimale Dosis ab der ersten Aufnahme und bestimmt, ob eine frühere Infektion mit B7A ETEC vor einer neuen Infektion schützt. Der Versuch, die Immunantwort auf diesen herausfordernden Organismus zu verstehen, kann uns dabei helfen, das Design und die Verabreichung von Impfstoffen zu optimieren, um Menschen vor dieser Infektion zu schützen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
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Baltimore, Maryland, Vereinigte Staaten, 21205
- Johns Hopkins Center for Immunization Research
-
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Männlich oder weiblich zwischen 18 und 50 Jahren, einschließlich.
- Allgemein guter Gesundheitszustand, ohne klinisch signifikante Anamnese, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laboranomalien gemäß klinischer Beurteilung des PI.
- Abschluss einer Schulung und Nachweis des Verständnisses der Protokollverfahren und Kenntnisse über ETEC-assoziierte Erkrankungen durch Bestehen einer schriftlichen Prüfung.
- Bereitschaft zur Teilnahme nach Einholung der informierten Zustimmung.
- Verfügbarkeit für die Studiendauer, einschließlich aller geplanten Nachsorgeuntersuchungen.
- Negativer Schwangerschaftstest mit dem Verständnis, während der Studie oder innerhalb von drei Monaten nach dem letzten geplanten Studienbesuch nicht schwanger zu werden.
Ausschlusskriterien:
- Vorhandensein einer signifikanten Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie ausschließt.
- Signifikante Anomalien in der Screening-Hämatologie oder Serumchemie, wie von PI oder PI in Absprache mit dem Forschungsmonitor und Sponsor festgestellt.
- Nachweis einer bestätigten Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.
- Nachweis eines Immunglobulin A (IgA)-Mangels (Serum-IgA < 7 mg/dL oder unter der Nachweisgrenze des Assays).
- Hinweise auf aktuellen übermäßigen Alkoholkonsum oder Drogenabhängigkeit (ein gezielter Drogenscreening kann nach Ermessen des Arztes zur Bewertung verwendet werden).
- Hinweise auf eine beeinträchtigte Immunfunktion.
- Kürzliche Impfung oder Erhalt eines Prüfprodukts (innerhalb von 30 Tagen vor Erhalt der Herausforderung).
- Alle anderen Kriterien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie, die Sicherheit der Studie oder die Ergebnisse der Studie beeinträchtigen würden.
- Geschichte einer mikrobiologisch bestätigten ETEC- oder Cholera-Infektion in den letzten 3 Jahren.
- Beruflicher Umgang mit ETEC oder Vibrio Cholera derzeit oder in den letzten 3 Jahren.
- Symptome, die mit Reisedurchfall übereinstimmen, gleichzeitig mit Reisen oder geplanten Reisen in Länder, in denen ETEC-Infektionen endemisch sind.
- Impfung oder Einnahme von ETEC, Cholera oder hitzelabilem E. coli-Toxin innerhalb von 3 Jahren vor der Verabreichung.
- Jede frühere experimentelle Infektion mit dem ETEC-Stamm B7A.
- Abnormales Stuhlmuster.
- Regelmäßige Anwendung von Abführmitteln, Antazida oder anderen Mitteln zur Senkung der Magensäure.
- Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die Immunfunktion beeinträchtigen.
- Bekannte Allergie gegen zwei der folgenden Antibiotika: Ciprofloxacin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Amoxicillin.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: VERHÜTUNG
- Zuteilung: ZUFÄLLIG
- Interventionsmodell: PARALLEL
- Maskierung: EINZEL
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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EXPERIMENTAL: Kohorte 1 Gruppe A
Die Freiwilligen erhalten nach dem Fasten über Nacht 8 Protokolle des E. coli-Stammes B7A
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ETEC-Bakterien
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EXPERIMENTAL: Kohorte 1 Gruppe B
Die Freiwilligen erhalten nach 90-minütigem Fasten 9 Protokolle des E. coli-Stamms B7A
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ETEC-Bakterien
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EXPERIMENTAL: Kohorte 1 Gruppe C
Die Freiwilligen erhalten nach dem Fasten über Nacht 9 Protokolle des E. coli-Stammes B7A
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ETEC-Bakterien
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EXPERIMENTAL: Kohorte 1 Gruppe D
Die Freiwilligen erhalten nach 90-minütigem Fasten 10 Protokolle des E. coli-Stamms B7A
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ETEC-Bakterien
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EXPERIMENTAL: Kohorte 2 Gruppe A
Probanden aus Kohorte 1, die den primären Endpunkt erreicht haben, erhalten das optimale Behandlungsschema, wie durch die Analyse nach Kohorte 1 bestimmt.
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ETEC-Bakterien
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EXPERIMENTAL: Kohorte 2 Gruppe B
Unerfahrene Probanden, die das optimale Regime erhalten, wie durch Analyse nach Kohorte 1 bestimmt
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ETEC-Bakterien
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit sicherheitsrelevanten Symptomen im Zusammenhang mit der Challenge-Verabreichung
Zeitfenster: 6 Tage nach der Herausforderung
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Erwünschte Symptome (Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Benommenheit, Anorexie, generalisierte Myalgie, Arthralgien, Bauchkrämpfe, Verstopfung, Übelkeit, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Blähungen)
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6 Tage nach der Herausforderung
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Mittelschwerer Durchfall
Zeitfenster: 5 Tage nach der Challenge (Kohorte 1 und Kohorte 2 Gruppe B) 7 Tage nach der Challenge (Kohorte 2 Gruppe A)
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Mäßiger bis schwerer Durchfall nach Belastung, definiert als
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5 Tage nach der Challenge (Kohorte 1 und Kohorte 2 Gruppe B) 7 Tage nach der Challenge (Kohorte 2 Gruppe A)
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Mittelschwerer bis schwerer Durchfall bei Probanden, die eine homologe Rechallenge erhalten
Zeitfenster: 7 Tage nach der Herausforderung
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Mäßiger bis schwerer Durchfall nach der Belastung, definiert als
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7 Tage nach der Herausforderung
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Anzahl der Teilnehmer mit sicherheitserbetenen Symptomen, die nicht mit der Challenge-Verabreichung zusammenhängen
Zeitfenster: 6 Tage nach der Herausforderung
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Sicherheitsbedingte Symptome, die nicht mit der Challenge-Verabreichung zusammenhängen (Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Benommenheit, Anorexie, generalisierte Myalgie, Arthralgien, Bauchkrämpfe, Verstopfung, Übelkeit, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Blähungen)
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6 Tage nach der Herausforderung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Immunantwort auf Challenge (Serologie)
Zeitfenster: 28 Tage nach der Herausforderung
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28 Tage nach der Herausforderung
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Immunantwort auf Herausforderung
Zeitfenster: 6 Tage nach der Herausforderung
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Antikörper im Lymphozytenüberstand (ALS) Immunoglobin G (IgG) (CS6) Coli-Oberflächenantigen 6 Immunoglobin G (IgG) hitzelabiles Toxin (LT) Immunoglobin G (IgG) (LPS) Lipopolysaccharid Immunoglobin A (IgA) (CS6) Coli-Oberflächenantigen 6 Immunoglobin A (IgA) hitzelabiles Toxin (LT) Immunoglobin A (IgG) (LPS) Lipopolysaccharid
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6 Tage nach der Herausforderung
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Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Porter CK, Riddle MS, Alcala AN, Sack DA, Harro C, Chakraborty S, Gutierrez RL, Savarino SJ, Darsley M, McKenzie R, DeNearing B, Steinsland H, Tribble DR, Bourgeois AL. An Evidenced-Based Scale of Disease Severity following Human Challenge with Enteroxigenic Escherichia coli. PLoS One. 2016 Mar 3;11(3):e0149358. doi: 10.1371/journal.pone.0149358. eCollection 2016.
- Harro C, Chakraborty S, Feller A, DeNearing B, Cage A, Ram M, Lundgren A, Svennerholm AM, Bourgeois AL, Walker RI, Sack DA. Refinement of a human challenge model for evaluation of enterotoxigenic Escherichia coli vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2011 Oct;18(10):1719-27. doi: 10.1128/CVI.05194-11. Epub 2011 Aug 18.
- Chakraborty S, Harro C, DeNearing B, Ram M, Feller A, Cage A, Bauers N, Bourgeois AL, Walker R, Sack DA. Characterization of Mucosal Immune Responses to Enterotoxigenic Escherichia coli Vaccine Antigens in a Human Challenge Model: Response Profiles after Primary Infection and Homologous Rechallenge with Strain H10407. Clin Vaccine Immunol. 2015 Nov 18;23(1):55-64. doi: 10.1128/CVI.00617-15. Print 2016 Jan.
- Isidean SD, Riddle MS, Savarino SJ, Porter CK. A systematic review of ETEC epidemiology focusing on colonization factor and toxin expression. Vaccine. 2011 Aug 26;29(37):6167-78. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.06.084. Epub 2011 Jul 1.
- Ahmed T, Bhuiyan TR, Zaman K, Sinclair D, Qadri F. Vaccines for preventing enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC) diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 5;2013(7):CD009029. doi: 10.1002/14651858.CD009029.pub2.
- McKenzie R, Porter CK, Cantrell JA, Denearing B, O'Dowd A, Grahek SL, Sincock SA, Woods C, Sebeny P, Sack DA, Tribble DR, Bourgeois AL, Savarino SJ. Volunteer challenge with enterotoxigenic Escherichia coli that express intestinal colonization factor fimbriae CS17 and CS19. J Infect Dis. 2011 Jul 1;204(1):60-4. doi: 10.1093/infdis/jir220.
- Porter CK, Riddle MS, Tribble DR, Louis Bougeois A, McKenzie R, Isidean SD, Sebeny P, Savarino SJ. A systematic review of experimental infections with enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC). Vaccine. 2011 Aug 11;29(35):5869-85. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.05.021. Epub 2011 May 25.
- Lamberti LM, Bourgeois AL, Fischer Walker CL, Black RE, Sack D. Estimating diarrheal illness and deaths attributable to Shigellae and enterotoxigenic Escherichia coli among older children, adolescents, and adults in South Asia and Africa. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Feb 13;8(2):e2705. doi: 10.1371/journal.pntd.0002705. eCollection 2014 Feb.
- Lanata CF, Fischer-Walker CL, Olascoaga AC, Torres CX, Aryee MJ, Black RE; Child Health Epidemiology Reference Group of the World Health Organization and UNICEF. Global causes of diarrheal disease mortality in children <5 years of age: a systematic review. PLoS One. 2013 Sep 4;8(9):e72788. doi: 10.1371/journal.pone.0072788. eCollection 2013.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- CIR303 B7A
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